[发明专利]含EGCG防龋齿口腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含EGCG防龋齿口腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法；它包含0.1～5wt％的EGCG、0.1～8wt％的磷脂、0.1～5wt％的表面活性剂、10～35wt％的温敏型牙齿粘附剂；余量为水。本发明一方面提高了EGGC的稳定性，另一方面增强其生物利用度。最后通过采用原位凝胶作为温敏型口腔粘附剂，适应口腔的温度环境，延长在牙齿表面粘附和作用时间，促进EGGC的有效释放，以增强该发明的抗龋齿效果。

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，具体涉及一种含EGCG防龋齿口腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法。

背景技术

龋齿是一种口腔常见的细菌性疾病，是人类广泛流行的一种慢性疾病，尤其在青少年和儿童中发病率高。目前世界卫生组织已将龋齿列为与肿瘤，高血压并列的3个重点防治疾病之一。近年的研究表明龋齿发病原因与致龋菌在口腔中的生长、产酸及在牙面的黏附和聚集以及菌斑中超氧化物阴离子自由基的浓度等有关，其中致龋菌在牙齿表面粘附聚集是龋齿发生的首要条件，阻断这一过程就能有效干预龋齿的发生。目前防龋方法主要集中在氟化物防龋、免疫疫苗防龋和天然产物防龋三个方面。氟化物是应用时间最长、最广泛的防龋方法，通过提高牙釉质对酸的抵抗能力、使脱矿的牙齿再矿化、抑制致龋齿菌生长代谢，达到防治龋齿的目的，然而长期大量的氟会导致中毒、并诱导口腔耐氟菌株的产生；免疫防龋是通过接种疫苗诱导宿主产生唾液特异性抗体影响致龋齿菌在牙齿表面的粘附、定植而达到防龋的目的，而防龋疫苗的药效性和安全性还有待进一步研究；天然产物抗龋齿效果明显、安全性好，是防龋齿研究中重点关注的对象，尤其是植物多酚类化合物(如茶多酚、不同来源的原花青素和黄酮类化合物)，其中茶多酚中含量最多且活性最强的多酚物质表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)特有的酚羟基结构使其具有更高氧化能力，能抑制乳酸脱氢酶和致龋因子 (GTF)的活性，降低致龋菌产酸能力、减少致龋菌在牙齿表面的粘附聚集从而抑制致龋菌的生长。由于EGCG结构的特异性，其在人体生理环境中易发生氧化、异构化和降解等化学变化，同时超强的极性使药物分子不易穿透细胞膜导致其在体内的生物利用度降低。

因此，如何提高EGCG的稳定性及其生物利用度成为其发挥预防龋齿作用需要解决的关键问题。现有发明CN109010332A提出的一种基于微晶儿茶素的抑菌制剂，为了保持EGGC的稳定性制备出了微晶儿茶素，但作为抑菌剂分散于水中，无法长时间在口腔中停留，导致其作用时间较短；发明CN108727836A提出的一种具有缓释EGGC性能的可食生物明胶膜的制备方法，该发明具有缓释特性，但EGGC释放度即使在75h后也不超过40％，且明胶膜对于人体不同抑菌环境的适应性较差，无法在有效时间内在人体释放有效的EGGC成分来抑制细菌生长。

纳米制剂技术可通过包裹、吸附或偶联等方式改变活性成分的理化特性和生物学特性如生物黏附性、缓控释特性、靶向性等，为天然产物制剂的研制提供了契机。在天然产物开发中引入纳米制剂技术，在解决现有天然产物不稳定、顺应性差、生物利用度低等问题中具有十分重要的意义。纳米囊泡是一种新型的类脂分子层构建的超微囊泡，具有包封率高、稳定性好、药物被其包埋后能显著提高自身稳定性的特点。同时采用原位凝胶技术作为牙齿粘附剂，使纳米囊泡在口腔喷雾后原位凝胶化(35-37℃)，迅速黏附于口腔和牙齿表面，避免因唾液和吞咽动作导致的药液损失，延长活性成分在牙齿表面的作用时间。原位凝胶技术具有以下特点：

①快速的温度响应行为：溶胶-凝胶(凝胶化)转变时间通常在数秒之内，这种快速的温度响应行为，有利于药物的黏附和快速吸收；

②较强黏附作用，可促使活性成分或纳米粒较好地黏附于牙齿和牙龈表面，延长活性物质的作用时间；

③刺激性小，低含量药用辅料即可凝胶化磷脂纳米囊泡，对黏膜的刺激性小，有利于制剂长期使用。

发明内容