[发明专利]一种N-亚硝胺的提取分离检测方法

说明书

本发明公开了一种N‑亚硝胺的提取分离检测方法，包括以下步骤：(1)将N‑亚硝胺供试品加入水性溶剂中溶解得水性溶液；(2)在步骤(1)中的水性溶液中加入非水溶剂，充分混合得混合液，分离出非水性溶液为提取液；(3)对剩余水性溶液重复步骤(2)中非水溶剂添加和非水性溶液分离，合并所有提取液得N‑亚硝胺提取液；(4)将N‑亚硝胺提取液进行旋蒸或氮吹，除去大部分溶剂后浓缩至0.1～10ml得N‑亚硝胺浓缩液；(5)对N‑亚硝胺浓缩液，进行气相色谱分析和/或液相色谱分析。本发明提供的提取分离检测方法，有效地解决了现有检测方法中基质干扰、系统污染的问题，可实现N‑亚硝基胺的准确测定，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及化学分析领域，尤其涉及一种N-亚硝胺的提取分离检测方法。

背景技术

沙坦类药物为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是目前治疗高血压的一线用药，常见的有缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、替米沙坦等。此类抗高血压药生产过程中使用过量的叠氮化钠，反应结束后需要对残存的叠氮化合物进行淬灭处理。在现有技术中，通常是用亚硝酸在酸性条件下处理除去叠氮化钠。残留的微量亚硝酸会与反应系统中因各种原因带入的胺类化合物反应生成具有基因毒性的N-亚硝基胺。其他药物因受合成反应副产物、生产过程污染或自身降解等因素影响，也可能含有N-亚硝基胺杂质，为了能够实现对药物或药物组合物进行质量控制，需要对相关产品中的N-亚硝胺杂质进行检测。

现有方法以药物的甲醇或二氯甲烷溶液进样，进行气相质谱检测(国家药典会缬沙坦国家标准修订征求意见稿，Combined Direct Injection N-Nitrosodimethylamine(NDMA)and N-Nitrosodiethylamine(NDEA)Impurity Assay by GC/MS美国FDAFY19-006-DPA-S)。本申请的发明人发现采用上述现有技术，大量难挥发性的基质进入检测系统，对进样口、色谱柱、离子源均会造成污染，使系统噪声升高，灵敏度降低，稳定性降低。

因此，有必要开发一种合适的前处理方法及检测方法，以便对相关药物中的N-亚硝胺杂质进行监测和质量控制。

发明内容

本发明为解决现有技术中的上述问题，通过液液萃取和色谱分析技术的利用提出了一种N-亚硝胺的提取分离检测方法，提高检测的精确度，同时减少对设备的污染。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种N-亚硝胺的提取分离检测方法，包括以下步骤：

(1)将N-亚硝胺供试品加入水性溶剂中溶解得水性溶液；

(2)在步骤(1)中所述的水性溶液中加入非水溶剂，充分混合得混合液，分离出非水性溶液为提取液；

(3)对剩余水性溶液重复步骤(2)中所述非水溶剂添加和非水性溶液分离，合并所有所述提取液得N-亚硝胺提取液；

(4)将所述N-亚硝胺提取液进行旋蒸或氮吹，除去大部分溶剂后浓缩至0.1～10ml得N-亚硝胺浓缩液；

(5)对所述N-亚硝胺浓缩液，进行气相色谱分析和/或液相色谱分析。

优选地，步骤(4)中浓缩至1ml；进一步优选地，浓缩过程中可加水溶液0.1～5ml，优选为1ml。

优选地，步骤(1)中所述供试品选自可在水性溶剂中溶解的化合物及可在水性溶剂中溶解的药物的制剂中的一种或多种。

优选地，步骤(1)中所述供试品选自盐酸盐化合物及盐酸盐原料药的各种制剂中的一种或多种。

优选地，步骤(1)中所述供试品选自盐酸二甲双胍、盐酸雷尼替丁或盐酸二甲双胍、盐酸雷尼替丁制剂的一种或多种。

优选地，步骤(1)中所述供试品选自硫酸盐化合物及硫酸盐原料药的各种制剂中的一种或多种。