[发明专利]一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备和应用，所述铜配合物结构式为[Cu₄(C₁₂H₁₃NO₂SClBr)₄]₂▪4H₂O，分子量Mr=3385.62，是由两个四核铜基配位单元通过π…π作用和卤卤作用形成的一个含结晶水的二聚体分子，其中(C₁₂H₁₃NO₂SClBr)^2‑是L‑蛋氨醇缩3‑溴‑5‑氯水杨醛席夫碱阴离子配体，是一种含硫和双卤的阴离子配体，即L‑2‑[(3‑溴‑5‑氯‑2‑羟基氧‑苯亚甲基)‑氨基]‑4‑甲硫基‑1‑正丁醇阴离子。本发明铜配合物既是制备抗肿瘤药物的候选，又是肿瘤血管生成抑制剂。

技术领域

本发明涉及铜配合物及其制备技术领域，具体是一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其 制备和应用。

背景技术

肿瘤治疗一直面临着严峻的挑战。顺铂已经在临床上用于治疗肿瘤，但顺铂的毒副作用 显著，并表现出显著的耐药现象。肿瘤的生长、恶化、浸润和转移与肿瘤血管生成密切相关。 恶性肿瘤可以衍生自身的脉管系统而获得营养，肿瘤细胞获得营养后，又促进肿瘤血管的生 成，这意味着肿瘤血管生成和恶性肿瘤细胞的发展之间有一个相互促进的作用。于是，研发 低毒的、且既能抑制肿瘤血管生成又能诱导肿瘤细胞凋亡双重功能的抗肿瘤药物有重要意义。

据报道铜基活性配合物是传统铂类抗肿瘤药物的替代。此外，铜元素对血管生成有着密 切的关系，血管内皮细胞对铜有着特殊的敏感性，因为铜被螯合而有效地降低肿瘤血管的密 度。铜是生命金属元素，人体每天需要摄入铜参与生命的多项活动，不容易造成富集而产生 金属毒性。我们的研究发现，活性铜基配合物既能作为肿瘤血管生成的抑制剂，又是肿瘤细 胞凋亡的诱导剂。据报道含硫氨基酸席夫碱金属基配合物具有较强的生物活性，但具有抗肿 瘤以及抑制肿瘤血管生成的含硫氨基醇类的多核铜基配合物还未见有报道。此外，卤素用于 药物设计对分子识别起到重要作用。在此，我们研发了一个比顺铂低毒的、由L-蛋氨醇衍生 的含双卤的席夫碱多核铜基配合物，获得单晶及其结构，并用单晶制备了该配合物的纳米粒 子。通过对VEGF/VEGFR2信号中VEGFR2蛋白以及磷酸化蛋白p-VEGFR2，以及 VEGF/VEGFR2信号下游的重要蛋白FAK、AKT和Erk1/2及其磷酸化蛋白p-FAK、p-AKT和 p-Erk1/2的表达进行分析，阐述了活性铜基配合物抑制肿瘤血管生成以及诱导肿瘤细胞凋亡 的分子机理。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种比顺铂低毒的，且既可作为抗肿瘤药物，又可 作为肿瘤血管生成抑制剂的蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物及其制备方法。

本发明所要解决的技术问题，通过以下技术方案予以实现：

一种蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物，其结构式为[Cu₄(C₁₂H₁₃NO₂SClBr)₄]₂·4H₂O，分子 量Mr＝3385.62，是一个通过π…π作用和卤卤作用形成的二聚体分子，式中(C₁₂H₁₃NO₂SClBr)^2-是L-蛋氨醇衍生的席夫碱阴离子配体，即L-2-[(3-溴-5-氯-2-羟基氧-苯 亚甲基)-氨基]-4-甲硫基-1-正丁醇阴离子。

所述蛋氨醇衍生的席夫碱铜配合物的制备方法，包含如下步骤：