[发明专利]一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法

说明书

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成N‑(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法，包括如下步骤：向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N‑羟基丁二酰亚胺溶液；向N‑羟基丁二酰亚胺溶液中加入碱调节反应液pH，控制温度为0~60℃，滴加氯甲酸苄；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到N‑(苄氧羰基)琥珀酰亚胺成品。本发明提供的方法避免了N‑羟基丁二酰亚胺合成后的分离及提纯步骤，直接采用两相法，一锅合成N‑(苄氧羰基)琥珀酰亚胺，有效的降低的工艺成本，缩减了操作步骤，有利于开展大规模工业化的生产。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法。

背景技术

N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺为一类高效的氨基酸保护剂，广泛应用于多肽的合成。N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的合成路线主是由N-羟基琥珀酰亚胺与苄氧羰基氯反应合成。

目前N-羟基琥珀酰亚胺的合成方法比较成熟，较普遍采用的方法为丁二酸酐和羟胺反应(羟胺为盐酸羟胺或硫酸羟胺游离而得)，经过一系列的后处理，得到N-羟基丁二酰亚胺的成品。如河南化工，1995(5)18；应用化学2003.20(6)611；江西化工2002(11)37等；另一种方法为用丁二酸与羟胺反应，羟胺为盐酸羟胺或硫酸羟胺游离而得，经过处理得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如泰安科赛尔化学科技有限公司申请的专利：CN 108558728A，上述方法均可以得到品质较好的N-羟基丁二酰亚胺的成品，但是存在步骤繁琐，工艺成本高的问题。

目前合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的普遍方法有两种，一种是采用有机体系，如法国Antenis M.J.O于1987年，在法国杂质BULL.SOC.Chim96(10).p775，提出的以三乙胺为碱，在四氢呋喃中的反应，过滤除盐，得到N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的粗品，但收率只有25％；另一种是在碱性水溶液中，氯甲酸苄酯和N-羟基丁二酰亚胺的反应得到产品，以上两种方法，均对原料N-羟基丁二酰亚胺存在较高的品质要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中的N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺合成步骤繁琐、工艺成本高、对原料纯度要求较高的技术问题，提供一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种一锅两相法合成N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法，包括如下步骤：

(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；

(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入碱调节反应液pH，控制温度为0～60℃，滴加氯甲酸苄；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到N-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺成品；具体反应式如下：

优选的，所述步骤(1)中高温真空脱水的加热温度为100～160℃；真空度为1000～2000Pa。

优选的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～4：2～6：0.01～0.1；进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～3：2～6：0.05～0.1；更进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：2～2.4：2.6～4：0.06～0.08。

优选的，所述步骤(1)中催化剂酸选自硫酸或磷酸。

优选的，所述步骤(2)中加入氯甲酸苄之前，先向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入带水剂升温回流至无水分出。