[发明专利]米拉贝隆的合成方法

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆的合成方法，包括以下加工步骤：S1、室温条件下，将R‑2（氨基甲基）苯甲醇、2‑（2‑氨基噻唑‑5‑基）‑N‑[4‑（2‑氯‑乙基）‑苯基]‑乙酰胺和三乙胺加入到溶剂中回流8h；S2、反应结束后，将反应液抽到水中，过滤得到米拉贝隆。所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。本发明不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂，也没有使用具有危险性的硼烷二甲硫醚和高温高压，不仅反应过程绿色环保，实现了清洁生产，而且降低了成本，具有较好市场竞争力。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种米拉贝隆的合成方法。

背景技术

米拉贝隆，是用于治疗成年人膀胱过度活动症。临床试验数据表明，米拉贝隆与临床现有治疗成年人膀胱过度活动症比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2- 羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，化学式为：

现有技术中有关米拉贝隆合成的文献有专利申请(公开号： EP1440969,2004,A1)，该专利申请涉及米拉贝隆的制备方法，该制备方法步骤如下：a)有机溶剂中，将D-扁桃酸和对硝基苯乙胺盐酸盐在25-45℃的条件下缩合，得到(R)2-羟基-N-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺；b)在有机溶剂中，将(R)2-羟基-N-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺和溶剂混合后，用硼烷二甲硫醚还原，得到(R)-2-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇； c)在有机溶剂中，用钯碳和氢气高压25-60还原反应6h，得到(R)-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]-苯甲醇；d)在有机溶剂中，将上步的产品和氨基噻唑乙酸用EDCI和HOBT缩合得到米拉贝隆。e)所述的有机溶剂为四氢呋喃，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水中的一种或多种。其化学反应式为：

该方法制备得到的米拉贝隆收率较低，步骤长，在反应步骤中采用硼烷二甲硫醚和高温高压，其中硼烷二甲硫醚对人体健康产生危害，高温高压不仅危险而且加工的成本会很高。

发明内容

本发明目的在于提供一种米拉贝隆的合成方法，该米拉贝隆的合成方法反应步骤少，最终产品收率高、绿色环保。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种米拉贝隆的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、室温条件下，将R-2(氨基甲基)苯甲醇、2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4- (2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺和三乙胺加入到溶剂中回流8h；

S2、反应结束后，将反应液抽到水中，过滤得到米拉贝隆。

上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：

1.上述方案中，所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯中的一种或多种。

2.上述方案中，所述步骤S1中反应温度为60～65℃，保温反应时间为1-48 小时。

3.上述方案中，所述步骤S1中2-(2-氨基噻唑-5-基)-N-[4-(2-氯-乙基)- 苯基]-乙酰胺的甲醇溶液的溶度为25％～50％，其用量是R-2(氨基甲基)苯甲醇质量的2～2.5倍。

4.上述方案中，所述步骤S1中R-2(氨基甲基)苯甲醇和2-(2-氨基噻唑-5- 基)-N-[4-(2-氯-乙基)-苯基]-乙酰胺的摩尔比1:1～20。

5.上述方案中，所述步骤S1中R-2(氨基甲基)苯甲醇和三乙胺的摩尔比 1:1～20。