[发明专利]一种基于渐进式神经网络预测蛋白质与配体结合自由能的方法

说明书

本发明公开了一种基于渐进式神经网络预测蛋白质与配体结合自由能的方法，属于计算机辅助药物设计技术领域，包括从PDBbind数据库中获取pdb文件，建立本地数据库，以配体分子为中心获取蛋白质结合口袋内4.5埃距离内的氨基酸分子，进行扩展连通性指纹计算，进行SPLIF指纹计算，查找蛋白质与配体分子之间的盐桥与氢键数目，将蛋白质与配体的结构信息转变成一维张量，建立训练集、验证集、测试集，利用训练集训练渐进式神经网络，优化寻找超参数进行预测，通过与分子对接结果的对照，获得了更高的皮尔森相关系数，解决了如何将蛋白质与配体分子的三维结构转变为计算机易于计算的张量、并输入到渐进式神经网络中进行训练与优化的技术问题，极大加快了计算速率和预测准确性。

技术领域

本发明属于计算机辅助药物设计技术领域，涉及一种基于渐进式神经网络预测蛋白质与配体结合自由能的方法。

背景技术

自由能计算方法关系到药物设计的关键领域，是实现高通量药物筛选的核心技术。传统的基于随机筛选的实验方法存在着研发周期长，成本耗费高以及海量药物分子选择的盲目性等问题。如何从上千万分子中筛选从而获得最后的药物分子是药物筛选必须面对的问题。随着计算机技术以及计算理论方法的飞速发展，出现了新的药物研发方法，计算机辅助药物设计。该方法利用计算机的快速计算，结合生物受体大分子与药物小分子配体之间相互作用的物理模型，通过分子受体结构与配体结构的互补性以及两者之间能量的互补性，通过理论模型和数值计算，来指导和辅助药物分子。在理论模型和数值计算方法中最常用的方法包括分子对接、基于力场的自由能计算方法、机器学习以及深度学习等方法。

计算机辅助药物设计获得了新药研发领域的关注，其中，分子对接(moleculardocking)是一种经验方法，通过拟合蛋白质受体与配体之间的相互作用能量，建立一个经验函数，可实现快速的结合自由能计算，该方法在早期的高通量药物筛选中发挥了重要作用。然而分子对接采用的是经验函数，不能充分对蛋白质和配体的精细结构进行有针对性的计算，尤其是在诱导契合模型提出后，人们认识到在蛋白质与配体结合过程中有较大构象变化，单纯的静态对接存在一定缺陷，无法提供准确的自由能计算。

基于物理模型的自由能计算方法，采用力场描述蛋白质与配体的相互作用能量，可进行分子动力学的模拟，实现了对每个蛋白质与配体分子的动态计算，常用的方法包括自由能微扰(free energy perturbation)、热力学积分(thermodynamic integration)以及基于分子力学-玻尔兹曼泊松表面积模型(Molecular Mechanics Poisson BoltzmannSurface Area)等，自由能微扰和热力学积分方法通过建立热力学循环计算蛋白质与配体结合过程中的自由能变化，由于其在每个步骤中均需要一定时间的分子动力学模拟以实现对计算结果的收敛，目前只能实现对几个或者数十个分子的计算，基于分子力学-玻尔兹曼泊松表面积模型对所研究的体系通过分子力场的参数计算蛋白质与配体之间的相互作用能量，并通过隐形溶剂模型计算溶剂化自由能，该方法可研究不同构型时的结合自由能。该类方法具有比分子对接更高的准确性，然而其计算资源需求高，限制了该类方法在高通量筛选的应用。

机器学习是热门的计算方法，机器学习方法广泛应用于受体与配体结合的自由能计算中，比如随机森林，支持向量机与神经网络等。这类方法预测的自由能与实验获得的自由能实现较好的相关性。然而这两类方法需要高质量的数据库和人工建立的特征提取。当机器学习中的训练数据具有一些不寻常的特征时或者训练集中没有包括测试集的特征时，机器学习方法无法实现较好的泛化。泛化指的是模型学习的概念在训练期间应用于模型未见的数据的程度。高质量的数据库以及有效的特征提取方法需要进一步发展。