[发明专利]三氟甲磺酰基取代异噁唑类化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种三氟甲磺酰基取代的异噁唑类化合物及其合成方法。该类化合物的结构式为：其中：R¹为苯基、4‑甲基苯基、4‑叔丁基苯基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑苯基苯基、2‑氯苯基、3‑氯苯基、萘基。本发明以三水合硝酸铜作为氮氧源、丁酸丁酯作为溶剂，原料简单易得、操作简单、条件温和、反应环保、产率一般到良好。通过应用该方法合成的三氟甲磺酰基取代异噁唑类化合物在有机合成、药物化学以及材料科学中具有潜在的应用价值，在工业生产中有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种三氟甲磺酰基取代的异噁唑类化合物及其合成方法

背景技术

近几十年来，含氟的杂环化合物得到了化学家们的广泛关注，合成一些基于含氟杂环结构的化合物并研究其药物性质成为现代药物化学中的热门内容。2004年，日产化学的Takii,S等人发现3,5-二芳基-5-(三氟甲基)-2-异噁唑类化合物可作为一种害虫防治剂，具有很好的应用前景(参见文献：Takii,S.et al.Substituted Benzanilide Compoundand Pest Control Agent,WO2004018410,2004)。目前，越来越多的三氟甲基取代的杂环化合物已被报道。

由于三氟甲磺酰基具有很强的吸电子性质以及较好的亲脂性质，近年来，化学家们在一些分子中通过引入三氟甲磺酰基可使其母体分子的化学性质得到极大的改变。在一些手性分子中引入三氟甲磺酰基，例如3,3’-三氟甲磺酰基联二萘酚，使得反应的对映选择性得到了很好的提高(参见文献：Shepperson,I.R.et al.J.Am.Chem.Soc.2007,129,3846-3847)；在四氢吡啶-4-酰胺类化合物中引入三氟甲磺酰基后，是一种新型的TRPV1受体拮抗剂，其结构式为：(参见文献：Brown,B.S.et al.Bioorg.Med.Chem.2008,16,8516–8525)；而当将由芳烯-乙烯基组成的细长臂分子与三氟甲磺酰基结合起来后，该分子可用于微极性双光子传感(参见文献：Droumaguet,C.L.et al.Chem.Commun.,2005,2802–2804)。

近年来，有关三氟甲磺酰基的引入方法已越来越多，有关三氟甲磺酰基取代的杂环类化合物的合成方法有以下几种：

(1)通过氧化含三氟甲基硫化物的策略。1985年，Whitney等人从4,5-二芳基咪唑出发合成了硫化物中间体，经mCPBA氧化，可以得到2位三氟甲磺酰基取代的咪唑环。该方法需要经过较多步骤(参见文献：Whitney,J.G.et al.J.Med.Chem.1985,28,1188)。其反应式如下：

(2)采用氟化试剂参与反应的策略。2012年，Shibata课题组利用Tf₂O作为三氟甲磺酰基化试剂，在丁基锂作碱的条件下，实现了异噁唑的4位取代，生成了3,5-二苯基-4-三氟甲磺酰基异噁唑(参见文献：Shibata,N.et al.Eur.J.Org.Chem.2012,1295)。反应式如下：

(3)采用傅克酰基化反应的策略。该方法可使芳香化合物与Tf₂O反应。2011年，Shibata课题组以吲哚为底物，进行了改进的傅克酰基化反应。在该反应体系中，吲哚底物在添加剂TTBP的作用下，以CH₃NO₂为溶剂，可以高效合成3位三氟甲磺酰基取代的产物(参见文献：Shibata,N.et al.Org.Lett.2011,13,4854)。其反应式如下：

(4)2013年，Shibata课题组发现，利用改进的Fries重排方法可以制备2-(2-羟基苯)-3-三氟甲磺酰基吲哚，改进后的Fries重排反应不需要使用丁基锂，氢化钠就可提供碱性环境引发反应进行(参见文献：Shibata,N.et al.Org.Lett.2013,15,686)。反应式如下：