[发明专利]毛壳素、UNC0642或间充质干细胞在间充质干细胞损伤的疾病和延缓衰老中的应用

说明书

本发明涉及与间充质干细胞损伤有关的疾病的预防和治疗。具体地，本发明涉及毛壳素(Chaetocin)、UNC0642或间充质干细胞移植在预防和治疗与间充质干细胞损伤有关的疾病中的应用。

技术领域

本发明涉及与间充质干细胞损伤有关的疾病的预防和治疗领域。具体地，本发明涉及毛壳素(Chaetocin)、UNC0642或间充质干细胞移植用于预防和治疗与间充质干细胞损伤有关的疾病。

背景技术

衰老是由外部刺激和内部过程引起的生理完整性的终身恶化。为了延缓衰老和维持身体内环境稳定，需要持续的组织更新和再生。这些功能主要归功于成体干细胞(Zhang等，2016)。

在许多哺乳动物细胞中，细胞衰老的特征在于几种分子和细胞标记，例如大的扁平形态，衰老相关的β-半乳糖苷酶活性(SA-β-gal)的表达，以及点状高度凝聚的衰老结构域的形成。相关的异染色质灶(SAHF)，表明染色质结构变化通常伴随着衰老进展(Narita等，2003，Campisi，2005)。SAHF是高度组织化的核结构，其中组蛋白H3上的组成型异染色质标记物赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)形成核心，其被一层兼性异染色质标记物H3K27me3包围。这些抑制性标记产生与外转录活性区域分离的区域，以在细胞衰老期间抑制基因表达，从而促进SAHF形成(Chandra和Narita，2013，Sadaie等，2013)。Sirtuin1(SIRT1)参与调节各种重要的物理和生物过程，如线粒体生物发生，基因沉默，蛋白质去乙酰化和炎症，以及细胞衰老和长寿(Chung等，2010，LaRocca等，2014，Revollo和Li，2013)。SIRT1过表达可减少SAHF的形成和衰老，表明SIRT1与衰老相关的染色质重排有关(Huang等，2008)。此外，SIRT1通过激活成骨维持正常的骨骼重塑，这意味着SIRT1通过稳定骨髓间充质干细胞(BMMSC)功能促进骨骼稳态(Edwards等，2013)。然而，SIRT1在调节MSC衰老中的作用是未知的。

间充质干细胞移植(MSCT)通过调节受体免疫应答和代谢来改善多种疾病表型。已经批准全身间充质干细胞(MSC)给予以治疗多种免疫和非免疫疾病(Le Blanc等，2004，Sun等，2009，Ren等，2012)。在分子水平上，MSCT使用旁分泌细胞因子分泌机制来调节受体免疫应答，从而实现治疗效果(Meisel等，2004，Ren等，2008，Nemeth等，2009)。全身输注MSCs不是将MSCs植入有缺陷的器官，而是通过Fas配体介导的Fas死亡途径诱导短暂的T细胞凋亡和免疫耐受，并改善自身免疫性系统性硬化症和结肠炎小鼠模型中的疾病表型(Akiyama等，2012，Chen等人，2014)。基于MSC的治疗可以通过调节表观遗传级联来挽救受损的受体干细胞功能(Liu等，2015，Chen等，2017)。MSCT的适应症主要为系统免疫相关疾病。从目前的已经发表的文献分析，现有技术中MSC治疗涉及到心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病、造血系统疾病、神经系统疾病，还有运动医学等。现有技术多为针对机体其他成熟分化的细胞损伤相关疾病应用化学试剂或干细胞治疗等进行预防和治疗，而鲜有针对衰老MSC自身损伤的相关治疗药物与方法。因此，MSCT能否在自然条件下延长哺乳动物的寿命仍然未知。

毛壳素和UNC0642是一类组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase)抑制剂，毛壳素可有效的抑制肿瘤细胞的增殖以及克隆体形成。UNC0642是一种有效的、选择性的组蛋白甲基转移酶G9a/GLP抑制剂，单次腹腔注射5mg/kg的UNC0642可充分抑制成年小鼠中G9a活性。UNC0642可改善m+/pΔS-U小鼠的寿命和体重增加，使PWS相关基因长期激活。但是，目前尚未存在毛壳素或UNC0642用于改善受损MSC功能的相关研究。

因此，现有技术存在对延缓哺乳动物衰老和/或预防或治疗与间充质干细胞损伤有关的新药物或已知化合物的所述新用途的强烈需求。

发明内容

本发明通过提供毛壳素、UNC0642或间充质干细胞的新用途解决了现有技术中的需求。