[发明专利]阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒及其用途

说明书

本发明涉及药物技术领域，涉及血小板与中性粒细胞融合膜包被的阿霉素‑吲哚菁绿仿生纳米颗粒及其在制备治疗肿瘤转移疾病药物中的用途。本发明所述的血小板与中性粒细胞杂化膜包被的仿生纳米颗粒包含阿霉素、吲哚菁绿、纳米载体材料、血小板膜及中性粒细胞杂化膜，各成分的重量百分组成是：阿霉素占8‑10％，吲哚菁绿占8‑10％，纳米载体材料占30‑40％，余量为血小板及中性粒细胞杂化膜。本发明的仿生纳米颗粒具有通过高亲和力膜粘附受体同时捕获和清除循环肿瘤细胞和肿瘤来源外泌体的能力，并有效地切断外泌体和免疫细胞之间的联系。不仅可以完全消融原发肿瘤，而且可以在异种移植和原位乳腺肿瘤模型中高效抑制乳腺癌转移。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，涉及一种共载阿霉素和吲哚菁绿的仿生纳米颗粒及其用途，具体地说，是涉及一种彻底消融原发肿瘤，靶向循环肿瘤细胞及外泌体从而抑制肿瘤转移的血小板与中性粒细胞融合膜包被的阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒及其在制备治疗肿瘤转移疾病药物中的用途。

背景技术

转移性乳腺癌(IV期)是一种恶性肿瘤，其中疾病已扩散到远端。转移导致约90％的乳腺癌死亡，尽管癌症治疗有显着进展，但它们并没有有效地提高转移性乳腺癌的存活率。其主要原因是目前的治疗方法不能有效地消除血液中游离的循环肿瘤细胞(CTCs)和肿瘤来源的外泌体。

循环肿瘤细胞在从原发肿瘤中脱落后，在转移前微环境中繁殖。其可以锚定在“转移前生态位”的土壤中繁殖。转移研究的最新进展表明，中性粒细胞在转移生态位建立的早期阶段发挥着重要作用。理查德等人报道，中性粒细胞和血小板参与产生“转移前生态位”，并参与炎症过程，促进循环肿瘤细胞在转移前的转移。此外，中性粒细胞和血小板还通过形成中性粒细胞或血小板掩蔽的循环肿瘤细胞聚集体来保护血液循环中的循环肿瘤细胞免受宿主免疫攻击和物理应激。

当代证据表明，肿瘤衍生的外泌体影响侵袭-转移级联的所有阶段，参与构成转移前生态位，与免疫细胞相互作用并抑制其正常功能，从而形成免疫抑制微环境。同时，肿瘤细胞与其衍生的外泌体具有相似的表面受体。报导证明肿瘤细胞和肿瘤来源的外泌体膜包被纳米粒子之间有高度的同源靶向相互作用。

细胞膜包被技术是赋予纳米颗粒生物界面特征的很有前景的策略。本发明构建了血小板与中性粒细胞杂交膜(PNM)包被金纳米笼(AuNPs)，定义为PNMAuDIs。其可以通过血小板和中性粒细胞与循环肿瘤细胞和外泌体之间的特异性粘附连接来中和肿瘤来源的外泌体，从而抑制肿瘤转移。到目前为止暂无报道杀伤循环肿瘤细胞及外泌体的纳米颗粒，切断外泌体和免疫细胞之间的联系，并改善免疫抑制肿瘤微环境的相关报道。

发明内容

本发明所解决的技术问题是为了克服现有技术的缺陷，同时考虑血小板及中性粒细胞对循环肿瘤细胞及其衍生外泌体的天然靶向性，靶向递送阿霉素-吲哚菁绿触发化疗及光热治疗的双重作用，提供了血小板-中性粒细胞杂化膜包被的共载阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒(PNMAuDIs)，采用金纳米粒共载阿霉素和吲哚菁绿，在载体表面包被血小板与中性粒细胞杂化膜，通过静脉注射，可通过增强的通透性和滞留作用(EPR)在原发肿瘤中积聚，并通过化疗光热消融原发肿瘤。通过粘附性受体之间作用有效地切断外泌体和免疫细胞之间的联系。其在体外显示更多的细胞摄取，更深的肿瘤穿透和对肿瘤细胞的更高的细胞毒性。在体内，其不仅可以完全消融原发肿瘤，而且可以在异种移植和原位乳腺肿瘤模型中高效抑制乳腺癌转移。

具体地，

本发明的第一个目的是，克服免疫清除和无法清除循环肿瘤细胞及外泌体，提供阿霉素-吲哚菁绿的一种新剂型，即一种可靶向循环肿瘤细胞及衍生外泌体的抑制肿瘤转移的血小板与中性粒细胞杂化膜包被的阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒(PNMAuDIs)。

本发明的第二个目的是，提供所述血小板与中性粒细胞杂化膜包被的阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒的制备方法。

本发明的第三个目的是，提供所述血小板与中性粒细胞杂化膜包被的阿霉素-吲哚菁绿仿生纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。