[发明专利]一种青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法。以青霉素G钾盐为起始原料，先酯化，再经2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄氧化合成青霉素G亚砜二苯甲酯，产品纯度99％以上，总摩尔收率95％以上，适用于工业化生产。本发明具有原料易得，收率高，污染少，安全系数高，易于操作等优点。

技术领域

本发明属于小分子化合物合成领域，涉及一种青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法。

背景技术

头孢菌素是一类重要的抗生素,它抗菌作用强、疗效好、毒性低,有广谱和抗青霉素酶的双重特性。因此,它作为临床的一线用药发展前景十分广阔。现阶段头孢菌素及其中间体如7-AVCA、7-ACCA、7-ANCA和7-AMCA等主要由7-ACA和青霉素为原料来制备。但由于7-ACA为原料制备成本很高[1],许多人将目光转移到来源较广、价格相对便宜的青霉素原料上。青霉素G亚砜二苯甲酯作为扩环合成头孢菌素的重要中间体,其合成工艺研究就显得尤为重要。

青霉素G亚砜二苯甲酯是头孢菌素类抗生素一种母核的重要中间体，其分子式为：C₂₉H₂₈N₂O₅S，分子量为516.61，外观为白色或者类白色粉末，结构式如下：

由青霉素G钾盐制备青霉素亚砜酯工艺通常可分为先酯化后氧化和先氧化后酯化两种。张晓丰等报道了一种青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法，以青霉素G钾(3)为原料,用18％过氧乙酸氧化制得青霉素G亚砜酸(2),再在二氯甲烷溶液中用二苯甲醇酯化制得青霉素G亚砜二苯甲酯(1)。但该方法的总收率仅77.35％(张晓丰，周静，张会良.青霉素G亚砜二苯甲酯的合成研究[J]精细化工中间体,2008,38(4):34-37)。

目前对青霉素G亚砜二苯甲酯氧化过程工艺的研究主要有两方面，一是采用过氧乙酸法，此方法收率高，但是产生大量酸性废水，污染比较严重，且过氧乙酸合成属于高危工艺，过氧乙酸易燃，具有爆炸性，强腐蚀性、强刺激性等特征，不利于操作，安全系数低；二是采用过氧化氢和负载催化剂氧化法，此方法收率低。

综上所述，青霉素G亚砜二苯甲酯的合成，在当前安全，环保日益严峻的形势下，针对现有工艺的缺陷，开发一种收率高，既安全又环保，易于操作，适用用工业化生产的氧化工艺是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种收率高，既安全又环保的青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种青霉素G亚砜二苯甲酯的合成方法,其特征在于以化合物2经过硫酸氢甲复合盐氧化得青霉素G亚砜二苯甲酯,反应路线如下:

所述的化合物2优选通过以下路线合成：

所述的青霉素G亚砜二苯甲酯的合成进一步优选依次包括如下步骤：

步骤(a)以化合物1为原料，经过酯化得化合物2：

步骤(b)经过过硫酸氢甲复合盐氧化得化合物3：