[发明专利]一种靶向修复神经血管病变的纳米复合物及其制备与应用

说明书

本发明提供一种靶向修复神经血管病变的纳米复合物，所述纳米复合物包括脂质、载脂蛋白和靶向肽，所述靶向肽由桥联结构将链接纳米载体端和靶向特异结合脑血管病变部位RAGE的肽链共价连接形成。靶向肽修饰的纳米复合物基于AD和糖尿病脑病中脑血管和脑实质中RAGE高表达，通过连接靶向肽，能够主要靶向结合在脑血管内皮上，修复血管内皮细胞，促进血管旁Aβ斑块的清除，修复脑血管及神经血管单元组分如小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，通过多组分的联合修复进而修复脑血管的功能和脑血流，达到认知障碍改善的目的。此纳米复合物本身具有疾病修复作用的同时还可载带药物，实现药物的脑血管病变部位递送。

技术领域

本发明涉及纳米生物医学材料技术-纳米药物和药物传递系统领域，具体涉及一种新型靶向修复神经血管病变、改善认知障碍的纳米复合物及其制备方法和应用。

背景技术

脑是大量消耗能量的复杂器官，但脑内没有能量“储库”。脑血管，尤其是超高密度的脑微血管网络形成的脑组织血液灌注对维持脑的正常生理功能发挥极其重要的作用(见Am J Physiol Heart Circ Physiol.2017；312:H1)。随年龄的增加和人类平均寿命的延长，衰老引起的脑血管及微循环的多方面功能损害在脑老化和老年性认知功能障碍的发病中起关键作用(见Neuron.2017；96:17.)。除此之外，血管风险因素如高血压、高血脂、糖尿病、ApoE4基因亚型、动脉粥样硬化等是认知功能障碍的重要危险因素。脑血管相关的认知功能障碍包括轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)、糖尿病脑病、脑淀粉样血管病、脑卒中后痴呆、血管性痴呆、混合性痴呆、皮质下缺血性血管性痴呆，多发梗塞性痴呆等(Brain.2016；139:2957.)。脑血管的病变主要包括脑微血管灌注阻力增加、脑血流减少(见Brain.2017；140:1987.)、脑血管上的多种转运体功能受损以及血脑屏障(blood brain barrier,BBB)渗透性增加等。据估计超过80％的痴呆与脑血管病变相关；超过45％的痴呆归因于(或部分归因于)衰老相关的脑微血管病变，并且脑血管功能异常的发生远早于认知功能下降(Acta Neuropathol.2016；131:687.)。由此，调控脑血管功能可能成为痴呆治疗的重要策略。

AD是以进行性认知功能障碍为特征的最主要的痴呆类型，预计中国约有900万AD患者(Alzheimer'sDementia 2018,14(4)483-491)，且每三秒即新增一例。AD的病理学标志包括脑实质和脑血管的β淀粉样斑块(amyloid-β，Aβ)升高，神经元纤维过度缠结，胶质增生和神经元丢失。目前FDA批准的两类抗AD药物胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂只能控制或改善认知功能和症状6-12个月，不能阻止或显著延缓病情恶化。近十余年，基于单一靶点的药物如γ分泌酶抑制剂、β分泌酶抑制剂、介导Aβ清除的抗体药物均在临床三期折戟。可见，AD疾病进程复杂，基于以上经典单一靶点开发的药物难以影响AD的疾病进程。因此，新视角、新靶点或者多靶点联合的治疗策略将成为AD防治最有希望的研究方向之一。