[发明专利]一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法

权利要求书

1.一种制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：以L-丝氨酸为起始原料，依次经酯化、环化、氯化制得；

（2）制备甲硒醇钠：在氮气氛围下，以醇为溶剂，利用硼氢化钠与二甲基二硒醚反应生成甲硒醇钠；

（3）亲核取代：利用步骤（1）所得甲硒醇钠与步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪反应生成(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪；

（4）水解：步骤（3）所得(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解生成(R)-硒甲基硒代半胱氨酸。

2.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（1）具体为：

a）酯化：将醇溶液降温至-2~0℃，在搅拌和恒温条件下，加入催化剂，搅拌0.5~2小时，然后加入L-丝氨酸，恒温搅拌0.5~1.5小时后，升温至室温，继续搅拌0.5~2小时，再回流 2~5小时，检测L-丝氨酸已反应完全，停止搅拌，减压浓缩后，边搅拌边加入乙酸乙酯，析出沉淀后，固液分离，取固体烘干，得到中间体1；

b）环化：在搅拌条件下，将钠溶于醇溶液中，再加入步骤a）所得中间体1，搅拌加热回流0.5~2小时，冷至室温后，固液分离，取滤液浓缩后，加入甲苯，再浓缩至醇溶液完全除去，剩余物回流10~15小时后，减压蒸除溶剂得棕色油状物，再加入醇溶液回流10~60分钟，冷却至室温，固液分离，取固体烘干，得到中间体2；

其中，钠与中间体1的质量比为1:5~10；

c）氯化：在冰浴条件下，将步骤b）所得中间体2加入氯化剂中，搅拌均匀后，升温至室温并继续搅拌0.5~2小时，再继续升温至35~40℃，恒温搅拌0.5~2小时，冷却至室温，加入乙醚稀释后，过滤，再用乙醚洗涤至少2次，放置至氯化剂完全挥发后，水洗、过滤、干燥，即得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪。

3.根据权利要求2所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：步骤a）中所述催化剂为氯化氢、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化亚砜、强酸性离子交换树脂及路易斯酸中的一种；步骤a）及步骤b）中所述醇溶液为甲醇、乙醇、叔丁醇及苄醇中的一种；步骤c）中所述氯化剂为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三甲基氯化硅及氯化亚砜中的一种。

4.根据权利要求1所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（2）具体为：在氮气氛围、搅拌条件下，将金属钠溶于醇溶液中，再加入硼氢化钠，混合均匀后，加入二甲基二硒醚，于55~65℃搅拌反应1~2小时，即得含甲硒醇钠的反应体系；其中，二甲基二硒醚与硼氢化钠的摩尔比为1:1.04~1.5。

5.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于：所述醇溶液为甲醇或乙醇；醇溶液中金属钠的加入量为5~10 g/L。

6.根据权利要求4所述制备(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于，步骤（3）具体为：将步骤（2）所得含甲硒醇钠的反应体系降温至45~50℃，加入步骤（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在搅拌条件下，加热回流3~24小时，经TLC检测(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反应完全后，过滤，取滤液于0~7℃放置6~15小时，固液分离、取固体水洗、烘干，得到(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪；其中，甲硒醇钠与(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪的摩尔比为1:0.4~0.46。