[发明专利]一种葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备方法及应用

说明书

本发明涉及葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备方法及应用，有效解决葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备，实现声动力学治疗和饥饿疗法协同抑制肿瘤细胞生长，为治疗肿瘤疾病提供新药物的问题。将葡萄糖氧化酶通过酰胺键反应修饰在介孔二氧化锰纳米粒子的表面，再在介孔二氧化锰孔道中物理负载小分子声敏剂，成内部荷载声敏剂，外部共价修饰葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰纳米粒药物组合物；介孔二氧化锰纳米粒的粒径为100‑300nm；葡萄糖氧化酶与二氧化锰的质量比为1︰5，本发明制备方法稳定可靠，成本低，葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物可作为磁共振成像造影剂对肿瘤进行实时监测，是肿瘤治疗药物上的创新。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备方法及应用。

背景技术

近年来，声动力疗法(sonodynamictherapy，SDT)已经成为治疗肿瘤的新兴手段，声动力学疗法是在光动力疗法(PDT)的基础上发展而来一种优选的治疗方式。与PDT相比，SDT具有组织穿透深、无创、对正常组织毒性较低等特点。SDT是指给予患者一定剂量声敏剂，在一定的频率和强度的超声波激发下，声敏剂从基态跃迁到激发态，之后由激发态回到基态时释放能量转移给氧分子生成活性氧(ROS)，导致肿瘤细胞发生不可逆行损伤，从而达到治疗肿瘤目的。由此可见，SDT具有氧气依赖性，然而，相较正常组织来说，肿瘤部位呈现乏氧环境，因此提高肿瘤组织氧气含量是提高SDT效应的关键因素。

二氧化锰纳米粒作为一种原位氧气生成材料，因具有类过氧化氢酶样活性可催化氧化过氧化氢产生O₂和Mn²⁺离子。基于肿瘤酸性微环境，二氧化锰纳米粒有望通过O₂自给性以及Mn²⁺的T₁加权磁共振成像(MRI)对比性能来放大声动力学疗法的效果。值得注意的是，具有介孔孔道和高比表面积的中空二氧化锰纳米粒可被用作纳米载体，提高对小分子声敏剂的负载量。然而，肿瘤细胞内过氧化氢含量有限，限制了二氧化锰的产氧水平。因此，提高细胞内过氧化氢的水平是解决该问题的重点。

葡萄糖氧化酶(GOx)作为一种天然的氧化还原酶，已在生物医学领域得到广泛研究。GOx可消耗氧气，催化葡萄糖氧化为过氧化氢和葡萄糖酸。基于此，将GOx修饰在中空二氧化锰纳米粒表面或许可形成氧气和过氧化氢的循环补充，成功实现级联催化治疗。此外，此种方式可提高GOx的稳定性，防止在血循环过程中被降解。一般来讲，与正常组织的氧化磷酸化供能方式不同，肿瘤细胞以有氧糖酵解为主要供能方式，对葡萄糖有较强的依赖性。因此，基于GOx修饰的介孔二氧化锰药物组合物势必消耗葡萄糖，阻碍细胞能量供应，进而“饥饿”细胞，促进细胞凋亡。

将GOx通过酰胺键修饰到介孔二氧化锰纳米粒表面，在介孔二氧化锰纳米粒孔道中物理负载小分子声敏剂，即得一种葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物。GOx有效将葡萄糖氧化为葡萄糖酸和过氧化氢，使得依赖葡萄糖供能的肿瘤细胞“饥饿”。同时，二氧化锰催化过氧化氢产生氧气，可极大提高声动力学治疗的效率，且二氧化锰作为磁共振成像造影剂可对肿瘤定位，在治疗过程中可以进行实时监测。因此，发明一种葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物在肿瘤诊疗中具有重大意义和价值，但至今未见有公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备方法及应用，可有效解决葡萄糖氧化酶修饰的介孔二氧化锰药物组合物的制备，实现声动力学治疗和饥饿疗法协同抑制肿瘤细胞生长，为治疗肿瘤疾病提供新药物的问题。