[发明专利]一种可诱导HIV-1广谱中和抗体的包膜蛋白三聚体免疫原及用途

说明书

本发明涉及生物医学领域，涉及一种可诱导HIV‑1广谱中和抗体的包膜蛋白三聚体免疫原及用途。具体涉及基于HIV‑1中国流行株设计的包膜蛋白Env共性基因序列，以及基于该序列获得的稳定的包膜蛋白gp120三聚体免疫原。本发明进一步涉及所述的HIV‑1包膜蛋白gp120三聚体免疫原用于制备艾滋病疫苗的用途。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，涉及一种可诱导产生针对全球HIV-1流行株的广谱中和抗体的包膜蛋白gp120三聚体免疫原。具体涉及基于HIV-1中国流行株设计的包膜蛋白Env共性基因序列，以及基于该序列获得的稳定的包膜蛋白gp120三聚体免疫原。本发明进一步涉及所述的HIV-1包膜蛋白gp120三聚体免疫原用于制备艾滋病疫苗的用途。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，即艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)传播引起的重大传染性疾病，位列世界卫生组织公布的2019年全球10大健康威胁之一[1]。我国艾滋病疫情同样形势严峻，感染人数持续上升。截至2018年底，我国的HIV病毒携带者与确诊的艾滋病病人约有125万，疫情分布区域逐渐扩大，性传播替代输血及静脉吸毒途径成为主要的传播方式[2]。

目前临床上一般采用高效抗反转录病毒联合治疗法(high activeantiretroviral therapy, HAART)，即鸡尾酒疗法治疗艾滋病，在控制患者体内病毒载量的同时，也不可避免的造成了一定的副作用，同时耐药性的存在也给对HIV防治带来了巨大的挑战，因此研制出能够有效预防HIV的疫苗迫在眉睫[3]。但自从1981年首次确认HIV是艾滋病的病原体以来，科研人员经过30多年坚持不懈的探索，仍然没有设计出有效的疫苗。

HIV疫苗研发面临的重大挑战首先是HIV与其它病毒相比，其遗传物质具有高度的变异性和复杂性，在病毒复制过程中，其基因组会产生大量的突变，在逆转录酶的作用下还会发生基因重组，从而导致产生大量的变异毒株，而这些突变与重组就造成了HIV病毒抗原性的改变或病毒毒力的增强，进而导致研发出的疫苗难以抵御所有的突变株[4]。其次，HIV的包膜蛋白(Env)是结构复杂的糖蛋白，其表面大量的糖基遮挡了Env中和表位，使抗体难以对病毒进行有效的清除[5]。而在疫苗的设计过程中，这些构象型的中和表位又是疫苗研制的重要靶标，以便诱导产生具有中和病毒能力的中和抗体特别是针对大多数1型HIV(HIV-1) 毒株的广谱中和抗体(broadly neutralizing antibody,bNAb)[6]。目前，已经从感染者体内分离到了多个中和广度较高的针对HIV-1包膜蛋白Env保守性抗原表位的bnAbs。例如，Wu 等[7]利用HIV重组gp120抗原RSC3，通过单个B细胞分选技术，从HIV-1感染者体内筛选出针对gp120的CD4结合区(CD4-binding site,CD4bs)单抗VRC01，其广谱中和能力高达 91％。其它一些较受关注的bnAbs还包括：CH103、PG9、PGT135、8ANC195，10E等[8]。然而，由于病毒包膜蛋白Env序列的多样性，bnAb表位暴露程度较低以及降低编码bnAb前体频率的独特遗传要求等因素，目前尚没有任何一种疫苗能够诱导机体产生这种针对多种 HIV-1 tier-2毒株的bnAb。