[发明专利]一种治疗肺癌的药物

说明书

本发明公开了一种治疗肺癌的药物，该药物是由NG25和曲美替尼按质量比4:1组成；所述的肺癌是CLU基因功能缺失或下调的肺癌。进一步地，所述的肺癌是CLU基因功能缺失或下调的、由KRAS^G12D癌基因驱动的肺癌。体外实验发现，CLU敲低的肺癌细胞对NG25更为敏感，与对照相比，NG25可显著抑制肺癌细胞生长，而当联合Trametinib共同处理细胞后，发现对肺癌细胞的抑制更为显著。同样，在动物模型中，TAK1抑制剂NG25可抑制CLU敲低的细胞移植瘤和CLU敲除原位肺癌的生长，而且联合Trametinib共同治疗能使肿瘤显著萎缩，达到治疗该类型肺癌的目的。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗肺癌的药物，特别涉及TAK1抑制剂NG25联合曲美替尼(Trametinib)对伴有CLU基因功能缺失的KRAS^G12D癌基因驱动的肺癌的治疗药物。

背景技术

目前已知肺癌的发生主要与致癌基因的改变有关。KRAS是肺癌常见的驱动基因突变，在10-30％肺癌病人中呈现该基因的突变。到目前为止，临床上缺乏针对该种肺癌有效的靶向治疗药物或方法。

尽管肺癌靶向治疗已取得一定的效果，但仍有相当一部分病人服用了针对肿瘤中突变的癌基因的抑制剂后，没有表现出应有的治疗效果。其中原因很多，但抑癌基因的作用值得关注。深入研究也表明这些抑癌基因对肺癌的发展及对药物的敏感性有重要影响。因此，阐明肺癌中抑癌基因的作用机制将有助于为由癌基因和抑癌基因突变引起的肺癌的治疗提供有效的治疗策略。

目前，肺癌抑癌基因的发现非常有限，除P53基因、RB基因和CDKN2A基因在肺癌中钝化的频率非常高外，也发现如SMAD2、SMAD4、TGFBR2、PTEN等一批频率非常低的基因。另外，还有一些基因的低表达也发现对肺癌的发生发展有影响，如CLU基因。

CLU基因位于八号染色体，含有9个外显子，其蛋白Clusterin在组织中广泛分布，并参与多个细胞进程，包括：组织分化、脂质运输、细胞增殖、凋亡等过程。Clusterin表达受生长因子调控。另外，原癌基因H-Ras、c-Myc和N-Myc抑制CLU表达。因此有人认为：抑制CLU的表达是癌基因依赖的细胞转化所需要的。前列腺癌的研究发现小鼠敲除CLU，会诱发前列腺上皮肉瘤(PIN)生成，促进细胞增殖和NF-kB信号增强，并且可促进肿瘤的恶性发展。而神经胶质瘤中也发现CLU对肿瘤起负调控作用。根据Oncomine数据库，发现CLU在大部分原发瘤中mRNA水平下调，并与癌症的恶性阶段和程度呈反比列，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌。这暗示着CLU功能的缺失对肺癌的发生发展起重要作用。但针对该类型肺癌，甚至还同时携带KRAS突变的肺癌目前的治疗缺乏有效的治疗。

发明内容

基于目前针对CLU缺失的肺癌缺乏指引性和有效的治疗手段，本发明的目的在于提供一种治疗肺癌的组合物。本发明通过构建了CLU敲低的稳定细胞、CLU敲低的小鼠移植瘤以及CLU敲除同时伴有KRAS^G12D小鼠原位肺癌的动物模型最大限度的模拟CLU缺失的肺癌，然后利用这些模型评价TAK1抑制剂对此类肺癌的治疗效果，并且联合Trametinib对同时携带KRAS突变的此类肺癌进行治疗。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种治疗肺癌的药物，由NG25(N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-4-基氧基)苯甲酰胺)和曲美替尼组成；

优选地，所述的药物中，NG25与曲美替尼的质量比为4:1；

优选地，所述的肺癌是CLU基因功能缺失或下调的肺癌；

优选地，所述的肺癌是CLU基因功能缺失或下调的、由KRAS^G12D癌基因驱动的肺癌；