[发明专利]羧甲基壳聚糖/海藻酸钠纳米水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种羧甲基壳聚糖/海藻酸钠纳米水凝胶，由羧甲基壳聚糖和海藻酸钠通过离子交联形成网络互穿结构体，且该网络互穿结构体的网络空间能够进行物质包载。本发明还公开了该纳米水凝胶的制备方法，将羧甲基壳聚糖和海藻酸钠混合后超声处理得到混合溶液；将混合溶液滴入乙酸乙酯中，机械搅拌，真空旋转蒸发，除去有机相得到水相溶液；将氯化钙溶液按比例加入到水相溶液中，室温下交联反应；将交联后的水相溶液透析，冷冻干燥，即得到终产物羧甲基壳聚糖/海藻酸钠纳米水凝胶。本发明基于羧甲基壳聚糖和海藻酸钠构建的纳米水凝胶展现出了良好的蛋白包载能力，具有良好的生物相容性和pH敏感性，在口服给药方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种羧甲基壳聚糖/海藻酸钠纳米水凝胶。

背景技术

I型糖尿病通常被认为与产生胰岛素的胰腺β细胞的破坏有关，对外源性胰岛素的即时需求也是I型糖尿病的标志，其需要终身治疗。胰岛素至今仍然是I型糖尿病治疗中的主要药物，由于其作为蛋白药物的性质，侵入性非经肠治疗(即注射治疗)仍然是广泛使用的给药方式。其效果受制于病人的惧针症、疼痛、皮肤鼓胀、过敏反应、常见的感染，以及长期胰岛素疗法下的生活压力。并且，许多病人尽管采取了更加简单有效的血糖监测措施，仍然遭受低血糖发作的困扰。以上不良反应发生几率不等，且其发生率与病人本身的健康状态、用药剂量、使用的胰岛素种类等密切相关，难以得到彻底的解决。口服给药且经由胃肠吸收是最为可行和方便的给药方法，可提升糖尿病人的适应性。除极大的吸收面积外，口服胰岛素还可经历与自身分泌胰岛素类似的代谢过程，更好地实现血糖稳定。

口服胰岛素经肠道吸收后经门脉循环转运到肝脏，在此处抑制肝糖原生成。与其他给药途径不同，肠道是天然的营养物质消化与吸收场所，所以具有最大的吸收面积并可因此提升药效。但肽类药物由于消化系统中pH变化及酶的存在，可能导致胰岛素结构的不稳定，进而造成失活。为克服肠道吸收中的困难，多种天然与合成高分子化合物被用于制作药物载体，其形式包括水凝胶、珠、微球、纳米粒等。天然高分子材料如琼脂、琼脂糖、海藻酸及壳聚糖，合成高分子如聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚磷脂酸均被用作蛋白药物载体。应用于递送胰岛素的聚合物药物运载系统需要具有以下特点：

(1)pH敏感性，以保护胃液pH下的药物并在肠液pH下释放。

(2)释放应具有“位点特异性”，即接近吸收表面以避免肠蛋白酶分解。

(3)优选选择并可逆打开紧密连接。

(4)应具有控释效果，以维持血液中的生理胰岛素浓度。

(5)药物递送载体应具有生物相容性。

羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan，CMC)是一种水溶性壳聚糖衍生物，为淡黄色至白色粉末，溶于水。海藻酸是一类从褐藻中提取的天然多糖，为淡黄色粉末，不溶于水。而当其分子结构单元中的6号位羧基与金属离子结合时可形成海藻酸盐。常见的海藻酸盐有海藻酸钠(sodium alginate，SA)、海藻酸钾和海藻酸钙等。羧甲基壳聚糖与海藻酸钠均具有良好的水溶性，生物安全性与可降解性。

当前，已有研究证明羧甲基壳聚糖水凝胶能够应用于药物控释，实验结果表明羧甲基壳聚糖的脱乙酰度、交联剂用量对水凝胶溶胀率的影响较大.pH＝3.0时,水凝胶收缩,而pH＝1.0,5.0,7.4,9.0时,水凝胶溶胀,且在碱性条件下水凝胶的溶胀率远大于酸性条件下的溶胀率.包埋在此水凝胶中的水杨酸释放随载药介质的pH值和水凝胶半径大小的变化而显著不同,pH＝1.0条件下载药的水凝胶的释药率大于pH＝7.4,12.0条件下的释药率,且水凝胶的半径越大,释药速度和释药率也越大。

纳米水凝胶是指稳定胶态粒子的粒径为纳米尺度的水凝胶，纳米水凝胶同时具备了纳米微粒和水凝胶的性质。纳米水凝胶颗粒中相对大的内部体积及亲水性使得它们适用于封装一些小物质比如DNA、蛋白质等。封装后，纳米水凝胶颗粒的网状结构可以保护他们或者按照某种设定的方式释放它们，这对胰岛素等药物口服递送给予了启发。