[发明专利]一种高效触发肿瘤细胞铁死亡的金属-有机纳米复合物及其构建方法和应用

说明书

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种高效触发肿瘤细胞铁死亡的金属‑有机纳米复合物及其构建方法和应用。本发明设计并合成了两亲性配体对膦酰氧基苯基‑2,4‑二硝基苯磺酸酯(PQS)，其可与铁离子配位并在水相中自组装形成纳米粒，同时通过静电吸附作用将阴离子的透明质酸吸附于其表面，制得双响应型铁死亡制剂(HFePQS)。本发明的HFePQS具有良好的生物相容性和稳定性，可通过靶向递送和主动摄取的方式进入肿瘤细胞，在溶酶体中响应弱酸环境，释放铁离子并促进PQS逃逸进入胞质，生成大量羟基自由基，造成脂质过氧化物蓄积，触发肿瘤细胞发生铁死亡，进而抑制肿瘤进展，延长生存期。

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及一种高效触发肿瘤细胞铁死亡的金属-有机纳米复合物及其构建方法；本发明将设计并合成的两亲性功能分子对膦酰氧基苯基-2,4-二硝基苯磺酸酯与铁离子于水相中自组装形成纳米粒，同时在其表面通过静电吸附和离子交联作用包裹透明质酸以提高纳米粒稳定性，长循环特性及靶向性，该纳米递送系统可通过主动摄取的方式进入肿瘤细胞，高效驱动Fenton反应，触发肿瘤细胞发生铁死亡，从而达到抑瘤目的。

背景技术

目前临床治疗实践中，化疗仍是肿瘤患者的首选治疗方案之一。研究显示，多数情况下，化疗药物可通过诱导肿瘤细胞发生caspase依赖的程序性凋亡而发挥抗肿瘤活性；然而，除了毒副作用严重等问题外，肿瘤细胞突变引起的内源性凋亡抑制和上调代偿通路产生的多药耐药使得化疗效果大打折扣。为解决上述问题，研究人员尝试开发非凋亡依赖性的肿瘤治疗方式，以期绕过细胞凋亡耐受，改善癌症治疗，延长患者生存期。

铁死亡(Ferroptosis)是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，在此过程中，铁死亡引发剂直接或间接引起细胞内羟基自由基(·OH)蓄积而导致细胞死亡。由于·OH引起的脂质过氧化物(LPO)大量产生会严重地破坏细胞膜的结构和完整性，诱导细胞发生铁死亡可避免肿瘤细胞凋亡抑制和多药耐药；因此，触发肿瘤细胞铁死亡这一策略，可以有效地杀死肿瘤细胞，达到更好的抑瘤效果。

目前，基于铁死亡的肿瘤治疗策略主要是设计纳米材料通过增加细胞内亚铁离子的浓度，提高·OH产生的速率和数量，进而引发铁死亡；但是，已报道的铁死亡诱导剂大多存在治疗效率低的问题，往往需要增大给药剂量或联合其他治疗方式提高疗效；因此，亟需设计并构建一种新型的铁死亡引发剂，以达到高效触发铁死亡杀伤肿瘤细胞的目的。由于直接诱发细胞铁死亡的·OH实质上是细胞内亚铁离子依赖的Fenton反应产物，即亚铁离子在酸性环境下(pH＝2-5)催化细胞内ROS(主要为H₂O₂)产生·OH，因此，选择性触发肿瘤细胞发生铁死亡需满足以下条件：(1)肿瘤细胞内需蓄积足够量的亚铁离子为Fenton反应提供催化剂；(2)Fenton反应需在合适的pH下才能快速发生，因此铁死亡引发剂应该能够创造局部酸环境以保证反应顺利进行；(3)特异性地升高肿瘤细胞内ROS水平为Fenton反应的进行提供充足的原料；(4)满足以上三个条件的前提是所设计的铁死亡引发剂能够在肿瘤部位蓄积并且被肿瘤细胞高效摄取。

基于现有技术的现状结合上述分析，本申请的发明人拟提供一种高效触发肿瘤细胞铁死亡的金属-有机纳米复合物及其构建方法；以用于高效触发肿瘤细胞发生铁死亡以达到抑瘤目的。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种高效触发肿瘤细胞铁死亡的金属-有机纳米复合物及其构建方法；以用于高效触发肿瘤细胞发生铁死亡以达到抑瘤目的。