[发明专利]烷烃类化合物降植烷作为免疫补充增强剂在制备预防和治疗实体肿瘤药物中应用

说明书

本发明公开了烷烃类化合物降植烷作为免疫补充增强剂在制备预防和治疗实体肿瘤药物中应用。本发明首次发现天然化合物烷烃类化合物降植烷可以用于制备系统性免疫补充增强剂及其在预防和治疗实体肿瘤药物中的应用，本发明证明了使用低剂量的降植烷能够有效预防乳腺肿瘤的发生、抑制乳腺肿瘤肺转移、提高预后生存；有效抑制黑色素瘤的肝转移和肺转移，提高无脱毛生存率；本发明的研究结果表明，增强整体免疫力是实现实体肿瘤预防和治疗的有效策略。此外，本发明发现并证明了烷烃类化合物降植烷可以成为新型的预防和治疗实体肿瘤的潜在药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及烷烃类化合物降植烷作为免疫补充增强剂在制备预防和治疗实体肿瘤药物中应用。

背景技术

癌症，是威胁人类生命健康的重大疾病。根据世界卫生组织(WHO)的统计数据，2018年全球新增癌症患者已经高达1810万人，2018年约有960万人死于癌症。开展癌症相关的基础和转化研究，从而研发癌症的预防性和治疗性药物，推进癌症防治，是目前医学研究最重要的目标。

通过近几十年来基础和转化研究，主要集中于通过靶向细胞表面抗原/受体或阻断免疫检查点来调节适应性免疫，相关的肿瘤免疫疗法迅速发展并已成为临床治疗肿瘤的重要手段。然而，大多数癌症患者仍未能从现有的免疫疗法获益，并且许多重要的实体肿瘤类型(包括乳腺肿瘤)对目前的癌症免疫疗法几乎没有反应或低反应。导致这一结果的原因，主要是因为肿瘤的异质性导致肿瘤的发生发展参与调节多种先天性和适应性免疫的免疫抑制途径而非某一单一分子或途径。

一百多年前，在19世纪90年代，Busch博士、Fehleisen博士和William Coley博士等通过提高整体的系统免疫力，在癌症患者中分别观察到了积极的抗肿瘤作用。目前，科学家正在努力开发各种抗肿瘤免疫疗法，主要集中在通过靶向细胞表面抗原/受体或阻断免疫检查点来调节适应性免疫，缺乏总体免疫增强策略及其相关疗法。

随着年龄增长，癌症发病率迅速上升，许多具有驱动基因突变的转基因小鼠模型表现出自发性肿瘤形成的事实支持癌症由基因突变引起的观点。最近，科学家们提出了一个新观点，根据免疫学和流行病学的数据，随年龄增加的不断衰退的免疫系统才是癌症出现的主要原因。这为通过适当增强整体免疫力来补偿免疫系统衰退的策略研发癌症预防性和治疗性药物提供了理论支持。

2,6,10,14-四甲基十五烷即降植烷/姥鲛烷(pristane)是一种天然存在的类异戊二烯烷烃，分子式为C₁₉H₄₀，结构式见附图1。降植烷/姥鲛烷(pristane)分子量为268.5g/mol，常温下呈无色透明的液体状，20℃下密度为0.775g/ml-0.795g/ml。降植烷/姥鲛烷(pristane)分布于多种水果和蔬菜中，在植物中被认为主要来源于植醇的代谢(植醇是组成叶绿素的一部分)；在海洋生物中能发现相对更高的降植烷/姥鲛烷(pristane)的水平，比如存在于鲨鱼肝脏中；除此之外也存在于原油中，是矿物油的常见成分。可被人体肠道吸收，摄入量大约为每年9-45克；也可用于化妆品中。降植烷/姥鲛烷作为免疫补充增加剂在治疗肿瘤中的作用还未有研究。

发明内容

发明目的：人体的免疫系统在不同个体之间是可变的，人类癌症是高度异质的并且与已建立的肿瘤内协同作用机制的多样性相结合，以抑制免疫应答，针对现有技术存在的系统性总体免疫增强策略缺乏的问题，本发明提供了烷烃类化合物降植烷在制备免疫补充增强剂中的应用，通过调控剂量可以调控免疫激活程度，本发明通过控制降植烷/姥鲛烷剂量能够适度激活总体免疫力，在对机体产生未可见的毒性作用前提下实现治疗实体瘤的目标；本发明发现降植烷/姥鲛烷能够在调低剂量时(如100uL)适度提高整体系统免疫力并且不诱发可观测到的毒性，可以有效预防乳腺肿瘤的出现，抑制乳腺癌的发展和乳腺癌肺转移的发生，并提高生存率；还可以抑制黑色素瘤的肝转移和肺转移，提高无脱毛生存率。因此，可以通过调控降植烷/姥鲛烷剂量从而补偿增强不同个体的免疫，达到个体化免疫补充激活应用于个体化癌症治疗。基于此验证通过提高整体免疫系统能够达到预防癌症抑制癌症以及转移出现的观点，为治疗癌症提供新思路。