[发明专利]一种环庚三烯酮类天然产物三环核心骨架的制备方法

说明书

本发明公开了一种环庚三烯酮类天然产物三环核心骨架的制备方法，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在碱作用下发生共轭加成反应得到中间体A，随后中间体A异构化得到酯羰基γ位负离子化合物B；负离子化合物B在酸性条件下与酮羰基发生aldol反应，得到单一构型的式Ⅲ化合物。

技术领域

本发明属药物化学领域，具体涉及一种环庚三烯酮类天然产物三环核心骨架的制备方法。

背景技术

复杂天然产物的化学合成对于推动现代医药的发展发挥着越来越重要的作用，与天然产物相关的药物在各类获批上市的药物中占有相当大的比重，据统计，1981年至2006年，世界范围内获批的上市药物中，与天然产物相关的药物占据的50％以上(J.Nat.Prod.2007, 70,461.)。然而考虑到有限的自然来源以及对生态环境的保护，发展具有重要药物活性的天然产物全合成研究尤为重要。

1978年，Buta研究小组从北美植物Cephalotaxus harringtonia的种子中分离得到有抑制植物生长作用的二萜类环庚三烯酮化合物harringtonolide，并通过X-ray单晶衍射确定了其结构(J.Org.Chem.1978,43,1002.)。1979年，孙南君研究小组从海南粗榧树皮中也分离到了这个化合物，并命名为hainanolide。2016年，岳建明教授从生长在西双版纳的一种粗榧Cephalotaxus mannii Hook f.的细枝和叶子中分离得到10-hydroxyhainanolide(Figure 1) (Org.Lett.2016,18,1880)。

结构方面，harringtonolide和10-hydroxyhainanolide具有相同的笼状骨架结构，都含有六个环，包含一个7/5/6/6并环体系，一个六元内酯环和一个五元醚环；在7/5/6/6四环核心骨架中，5/6和6/6并环均为顺式结构，并包含了一个特殊的环庚三烯酮环和一个具有 6个连续手性中心的六元环，其中，10-hydroxyhainanolide在C10位比harringtonolide多一个氧化态。

生物活性方面，10-hydroxyhainanolide对人类肿瘤细胞(A547、KB、HL-60、HT-29)均有很好的细胞毒性；harringtonolide是烟草和豆类植物的生长调节剂，在某些条件下会引起骨疽，对烟草和豌豆生长有抑制作用；同时具有抗病毒和抗肿瘤活性，对Lewis肺癌，Walker癌，肉瘤-180，L-1210、L-615和P-388白血病等多种肿瘤有抑制作用，尤其对KB 肿瘤细胞表现出很强的抑制活性(IC₅₀＝43nM)；对A型流感、新城疫、日本乙型脑炎和牛痘病毒有体外抑制活性(Planta Med.2008,74,870.)。

迄今为止，有多个研究小组对于harringtonolide的合成进行了探索，黄量(Chin.Chem. Lett.2004,15,397.)，Camp,D.(Org.Biomol.Chem.2011,9,4570.)、Li,W.(Asian J.Chem. 2012,24,1411.)、Nay,B.(Org.Lett.2012,14,1270.)等小组及马志强博士(AsianJ.Org. Chem.2014,3,1097.)报道了对harringtonolide的部分骨架的合成。