[发明专利]一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法。包括以下过程：在高浓度的碱溶液中投入4‑氯‑4’‑羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA；控制温度40度以下滴加氯仿，滴毕回流1‑2小时，液相检测合格后高温过滤盐，其母液将丙酮蒸掉后加水，用萃取剂萃取两次，除去未反应的原料，萃取剂可以循环套用两次，集中处理。水中加入活性炭回流脱色，调酸得到非诺贝特酸固体。本发明具有工艺简单、生产周期短收率比相关文献高、成本低而且环境污染小等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法

背景技术

非诺贝特酸是合成降血脂药物非诺贝特的重要中间体，其用途非常广泛，目前市场对其外观、含量、已知杂质和未知杂质的要求也越来越严格。传统工艺很难一次达到市场标准。传统工艺通常以4-氯-4’-羟基二苯甲酮、丙酮及氯仿为原料，在强碱和相转移催化剂条件下通过缩合反应而得到。目前国内已有无机碱制备非诺贝特酸的报道，但存在丙酮、无机碱、氯仿、酸用量大，粗产品收率为85％，需要用甲苯重結晶，成本高，三废多，溶剂没有得到有效处理，盐多不易分层，影响后续反应，工业化实施难度大等缺点。顾采仙等人[降血脂药普鲁脂芬的合成.医药工业，1983,]以无机碱为催化剂，采用4-羟基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮为主要原材料，经过缩合、蒸馏、酸化、过滤、重结晶、干燥得到非诺贝特酸，因其原材料消耗大，产品需要重结晶，成本高，三废大等缺点而无法实现工业化。李敢在[一种以无机碱为催化剂制备非诺贝特酸的方法申请号201410164268.9]中提出用氢氧化钠为催化剂，但是母液中盐含量高，废水大，后处理复杂，后续甩料引入新的易制毒溶剂甲苯，异味大，物料颜色偏黄等问题依然存在。

发明内容：

为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种高效绿色合成非诺贝特酸的方法，通过本方法，在减少三废的同时，不经过精制，外观和含量直接达到市场标准(目前高端市场要求外观为白色，含量不低于99.5％，4-氯-4’-羟基二苯甲酮不高于0.2％，未知杂质不高于0.2％)。

本发明采用的技术方案如下：

本发明包括以下步骤：

1)在高浓度的碱溶液中投入4-氯-4-羟基二苯甲酮、丙酮和TEBA；TEBA为苄基三乙基氯化铵C₁₃H₂₂ClN。

2)将步骤1)中的溶液温度控制至40℃以下滴加氯仿，滴毕回流1-2小时后，趁热过滤盐(NaCl)；

3)将步骤2)过滤后的母液中的丙酮蒸掉后加水，调节PH，使用萃取剂萃取两次除去未反应的原料，取水层；

4)在步骤3)萃取后的水层中加入活性炭回流脱色，过滤后将母液调酸析出得到非诺贝特酸固体。

所述步骤1中的碱溶液为氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为40-70％，优选为60％。

4-氯-4-羟基二苯甲酮：碱溶液：丙酮：TEBA：氯仿的摩尔比为1:8-12：16:0.1:2.3，优选为1:10:16:0.1:2.3。

所述步骤2)中氯仿反应合格后增加一步过滤，用于除去大部分盐，使母液中盐分大大降低，减少环保压力；氯仿反应合格的条件为溶液中4-氯-4’-羟基二苯甲酮的质量百分比浓度≤1.0％。

所述步骤3)中调节PH至8-9。

所述步骤3)中萃取剂采用甲苯、氯苯、醋酸丁酯或甲基叔丁基醚中的一种，优选为醋酸丁酯；萃取剂用量为4-氯-4-羟基二苯甲酮的0.5-2倍，优选为1倍；萃取剂可以循环套用两次，集中处理。

本发明的有益效果为：

1)本发明使用高浓度液碱，使反应在液液界面进行，相转移催化剂的存在，反应更加温和，反应时间更短。