[发明专利]腺苷A3受体拮抗剂及其应用

说明书

本发明提供了7种腺苷A₃受体拮抗剂及其应用，体外生物实验发现其具有腺苷A₃受体拮抗活性。

技术领域

本发明属于小分子药物领域，尤其是涉及7种腺苷A₃受体拮抗剂及其应用。

背景技术

腺苷是多种生理活动中普遍存在的调节剂，特别是在心血管和神经系统中，通过与特异性细胞表面受体的相互作用，调节多种生理功能。已知的腺苷受体有四种亚型，分别为A₁、A_2A、A_2B、A₃，属于G蛋白偶联受体家族。腺苷A₁和A₃受体通过与抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联来下调细胞cAMP水平，而腺苷A_2A和A_2B受体通过与活化腺苷酸环化酶的G蛋白偶联上调细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调控广泛的生理功能。

人们一直在致力于寻找高效、高选择性的人类A₃腺苷受体拮抗剂，因为腺苷A₃受体广泛分布于人体的中枢神经、肾、心脏、呼吸道、眼的不同区域，其拮抗剂在镇痛、治疗缺血性肾衰竭、防止动脉粥样硬化、治疗肺炎和青光眼方面起着重要作用。报告显示，腺苷A₃受体在痛觉传导通路中的脊髓、脑干、丘脑、大脑皮层均有分布，在中枢神经系统痛觉传导通路及浅筋膜均有丰富表达，参与针刺镇痛生理过程，而腺苷A₃受体拮抗剂可以减弱疼痛，参与镇痛。腺苷A₃受体的拮抗剂在缺血诱发性肾衰竭治疗中起作用。此外，有研究显示，在心血管系统中，腺苷通过活化A₃ARs而刺激VEGF分泌，刺激泡沫细胞形成，并且A₃AR拮抗剂大幅减少此效果。因此，在心血管系统中分布的腺苷A₃受体被拮抗后，泡沫细胞形成大幅减少，可阻碍动脉粥样硬化斑块发展。呼吸道中的腺苷A₃受体在调控呼吸系统中起作用，A₃ARs已被牵涉在炎性过程中，在促(或抗)炎性响应中均发挥重要作用。A₃AR在肥大细胞活化中的功能作用的最有力证据来自于基因敲除小鼠的利用，其中在不存在或存在过敏原的情况下，肥大细胞脱粒呈现为依赖于腺苷受体活化。A₃AR缺陷型小鼠的气道高应答性削减，因此以选择性A₃AR拮抗剂治疗的小鼠显示肺炎症显著减弱、气道中的嗜酸细胞浸润减少和气道粘液产生减少。这些数据表明腺苷A₃受体拮抗剂在炎症作为重要特征的肺疾病相关状况中的潜在应用。最后，调节腺苷A₃受体作为治疗各种眼疾病如干眼综合征、青光眼或葡萄膜炎的潜在治疗靶标已被报道，早期研究证明，在小鼠中删除腺苷A₃受体显示眼内压降低，腺苷A₃受体拮抗剂可作为治疗青光眼的一种新疗法。

因此腺苷A₃受体拮抗剂的发现对于因腺苷A₃受体高表达或活性过高所导致的相关疾病的治疗具有重大意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出7种腺苷A₃受体拮抗剂及其应用。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供结构式(I-VII)表示的化合物及其药学上可接受的盐。

结构式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

常用名为白杨素，英文名为Chrysin，CAS号为480-40-0，其分子式为C₁₅H₁₀O₄，分子量为254.238。

结构式(II)表示的化合物及其药学上可接受的盐：