[发明专利]近红外光响应的纳米脂质体及其制备方法与在肿瘤协同治疗中的应用

说明书

发明公开了一种近红外光响应的纳米脂质体及其制备方法与在肿瘤协同治疗中的应用。近红外光响应的纳米脂质体通过薄膜水化法获得负载有上转换@黑磷的脂质体，并为其表面共价结合巯基修饰的核酸适配体。该方法制备的纳米脂质体优点表现在：具有近红外光收集的纳米脂质体可以高效地将近红外光能转化为化学能和热能，实现了肿瘤靶向光动及光热协同治疗，解决了光诊断治疗在临床转化应用中单一模式治疗效果差、组织穿透性低、选择识别能力差等的局限性。近红外光响应的纳米脂质体在体内实验中具有很高的生物兼容性、更强的肿瘤特异性聚集能力、更高的肿瘤杀伤作用。

技术领域

本发明属于医用纳米材料领域，具体涉及一种近红外光响应的纳米脂质体及其制备方法与在肿瘤协同治疗中的应用。

背景技术

癌症因其高发病率及高致死率，已成为人类健康的主要威胁之一。然而由于存在个体差异和癌细胞易转移等特点，肿瘤治疗无法得到根治。传统肿瘤治疗方法，如化疗、放疗和手术切除，在治疗期间通常存在各种副作用，如给患者带来巨大的创伤。目前，温和的非侵入性治疗能有效的破坏肿瘤且对正常组织损伤最小而受到广泛关注。其中，光热力学治疗(PTT)及光动力学治疗(PDT)是恶性肿瘤非侵入性治疗中的两个主要方法。在PTT中，近红外(NIR)光通过纳米材料转化为局部热能，诱导细胞热疗导致癌细胞凋亡或坏死。在PDT中，光敏剂在适当的波长照射下产生细胞毒性单线态氧(¹O₂)或活性氧引起局部细胞死亡和组织破坏。由于PTT及PDT具有相似的光诱导条件，而且为了克服单一治疗在临床转化应用中固有的局限性(如光照射时间长、功率大，光敏剂易猝灭，氧气含量低等)，迫切需要开发一种光响应的纳米复合物能将两者结合以达到协同治疗的目的。

脂质体是具有双分子层结构的封闭囊泡。作为最成功的纳米药物递送平台之一，脂质体已被用于传递各种各样的小分子、基因、蛋白质、甚至纳米粒子等。目前，脂质体作为成像剂载体已广泛应用于许多现有的医学成像技术，包括荧光、磁共振、超声和核磁共振成像应用。作为一种药物递送平台，脂质体在临床中也得到了广泛的应用。迄今为止，已经有几种脂质体产品被批准用于治疗多种疾病，包括真菌感染、疼痛管理、甲型肝炎、流感和各种癌症。与其他递送系统相比，脂质体具有优异的生物相容性、生物降解性、较低的毒性、尺寸可控和表面功能化等特点。对脂质体组成、对载体分子种类及对多种识别试剂表面功能化的控制，使体内疾病标志物的早期检测、医学成像模式的增加及癌症治疗的改善等取得了很大进展。近年来，许多策略利用肿瘤微环境的多种特点，侧重于将响应分子整合到脂质体中实现pH、酶促、温度和超声波等触发释放系统，以提高载体分子在肿瘤间质的生物利用度。由于光激发的无创性治疗和远程时空控制的优势，开发光响应纳米脂质体已成为一个重要的课题。

然而，将光响应的脂质体应用于临床上进行光协同治疗仍存在以下几个问题。首先，作为PTT的光热剂及PDT的光敏剂，通常需要不同的激发波长分别用于产生热量和活性氧，两种激光连续的照射不仅延长了治疗时间给患者带来更多副作用，而且两种激光聚焦在同一位置使得治疗难度提高、治疗过程复杂。其次，许多光敏系统的光收集已经研究了几十年，而大多数光敏剂具有比较大的带隙(1.7eV)，因此需要紫外线或可见光激活。由于46％的太阳光是属于NIR光范围的，所以一半以上的太阳光无法被利用被激活。然而，目前有关NIR光收集的体系报道很少。再次，由于缺乏分子识别靶向性，光热剂及光敏剂在递送过程中仅基于增强渗透滞留效应被传递到肿瘤位点，容易分布于各个器官中导致正常细胞及组织损伤，而且光热剂及光敏剂生物兼容性差、难以穿透细胞膜，导致其药代动力学及药效动力学差，如何选择具有生物兼容性的靶向载体将光热剂及光敏剂高效地传递到肿瘤细胞又是一大挑战。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种近红外光响应的纳米脂质体及其制备方法与在肿瘤协同治疗中的应用。

为实现上述目的，本发明主要提供了下述技术方案：