[发明专利]一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其应用

说明书

本发明涉及一种7‑(三甲氧基苯基)‑嘧啶并吡唑，该7‑(三甲氧基苯基)‑嘧啶并吡唑化学结构如下式（I）所示，式（I）中，R¹是苯基，4‑甲基苯基，4‑甲氧基苯基，4‑三氟甲氧基苯基，4‑氟苯基，5‑(1‑甲基吲哚基)，4‑吗啡琳基苯基，5‑(1‑甲基吲唑基)。本化合物为抑制肿瘤细胞增殖提供一种新的抑制剂。（I）。

技术领域

本发明涉及有机化合物，具体涉及吡咯并嘧啶类化合物，该化合物能够抑制肿瘤增殖 ，可用于治疗肿瘤。

背景技术

恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病，它的发病率仅次于心脑血管疾病，是人类健康的第二大“杀手”，而其死亡率甚至超过心脑血管疾病，居于所有疾病的首位。因此，寻找和开发治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。由于微管在肿瘤细胞的增殖 和分裂中起到非常关键的作用，使得微管蛋白成为抗肿瘤药物比较理想的靶标。

微管在各种细胞过程中起重要作用，包括纺锤体形成，细胞形状维持和细胞内运输。微管在细胞有丝分裂中的功能使它们成为抗癌药物有吸引力的靶标，微管靶向剂破坏微管形成从而抑制癌细胞进入G2/M期，最终导致癌细胞凋亡。因此，微管蛋白抑制剂已广泛用于治疗癌症。

目前所有已经上市的微管蛋白抑制剂均与微管蛋白中的紫杉醇或长春碱结合位点结合, 这些化合物的优点是抗肿瘤活性高，对多种癌症有效。而存在的主要问题是：①毒副作用大；②易产生耐药性(多药耐药/MDR)；秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂可以克服上述缺点并且具有优于紫杉烷和长春花生物碱结合位点的治疗优势，例如，它们由于有较好的水溶性并且可以口服给药；此外，它们不易发生多药耐药。迄今为止，已发现许多基于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂作为有效的抗癌剂。其中一些已经达到临床试验，这说明基于秋水仙碱结合位点的抗肿瘤药物类似物有很大的发展前景。

基于秋水仙碱为靶点的微管蛋白抑制剂中，考不他汀(Combretastatin)A-4是非洲树南非矮生柳树分离的考不他汀家族中最活跃的成员；CA-4通过结合至秋水仙碱位点展示出很强的抗微管蛋白活性并且已经经历II期和III期临床研究；利用羰基替换了CA-4的烯桥，产生 phenstatin，其具有与CA-4类似的效力和作用机制；SMART和ABI是CA-4的类似物，显示出对微管蛋白聚合很强的抑制活性；Compd.a和Compd.b是通过将SMART和ABI中的羰基和五元环并环得到的微管蛋白抑制剂，其对肿瘤细胞具有纳摩尔级别的IC₅₀活性(上述化合物CA-4、phenstatin、ABI、SMART、Compd.a和Compd.B的结构式如附图1所示)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖 ，为抑制肿瘤细胞增殖 提供一种新的抑制剂。

本发明解决上述技术问题的方案如下：

一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物的化学结构如下式(a)所示，

(a)式中，R¹是3-吲哚基、4-甲基苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、5-(1-甲基吲唑基)、6-吲哚基、3-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、5-(1-甲基吲哚基)、3-(1-甲基吲哚基)、6-(1-甲基吲哚基)、4-N,N二甲基苯基、4-(1-甲基吡唑基)、4-乙烯基苯基、 3-(1-羟甲基吲哚基)、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-(1-Boc吲哚基)或4-羟甲基苯基。

本发明所述的一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶优选下述化合物之一：

当R¹是3-吲哚基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：