[发明专利]手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法

说明书

本发明提供了一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)‑2‑氟环丙烷甲酸的新方法，所述手性铑催化剂既能催化1‑氟‑1‑苯磺酰乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，又能催化1‑氟‑1‑氯乙烯和重氮乙酸乙酯进行不对称关环反应，本发明提供的方法普适性好，反应收率高，(1S,2S)‑2‑氟环丙烷甲酸的SS/RR值高达98％，这使得其制备成本大大降低，且适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种手性铑催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法。

背景技术

西他沙星是第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其一水合物。它不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌、厌氧菌以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。

西他沙星已于2008年6月在日本首次上市，并将在最近几年内在中国、韩国等国家上市，具有十分广阔的市场前景。西他沙星化合物结构中含有一个关键片段-手性氟环丙胺基团，具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。该片段的合成需要一个关键中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸。

国内外专利/文献报道合成2-氟环丙烷甲酸的方法较多，但均存在顺/反构型异构、绝对构型异构的反应选择性差，需经多次拆分后得到关键中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的效率低，成本高，因而导致了西他沙星原料药价格昂贵，不利于其市场推广。因此，开发新颖高效的手性催化剂催化不对称合成(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸的新方法则显得尤为迫切。

目前开展过研究不对称合成2-氟环丙烷甲酸的方法有如下几种：

方法一为第一三共制药于1996年开发的丙烯酸叔丁酯的迈克尔加成法制备(1S,2S)-2-氟环丙烷甲酸（Tetrahedron Lett. 1996, 47, 8507）。

其意在考察关环反应底物中分别引入-CO₂tBu和-CH₂S(O)Ph大基团，使构建三元环时具有顺/反立体选择性。但实际反应收率低，无明显的顺/反立体选择性。且该方法工艺步骤中用到超低温反应，F₂氟化反应等，对设备要求高，生产操作具有很大安全隐患，不适合工业化生产。

方法二为第一三共制药在2009年发表的专利（WO2010005003），以重氮乙酸乙酯与1-氟-1-氯烯烃为原料，采用Cu催化剂加手性配体催化进行环丙化反应，取得了良好的效果：环丙化反应收率可以达到70%，化合物4的Trans/Cis=63:37，Trans构型的光学纯度98%，Cis构型的光学纯度97%。

使用金属催化剂加手性配体进行不对称催化环丙化反应，此方法很经典。但其使用手性配体，价格昂贵，难以大量制备，限制了其产业化。

方法三为日本杏林制药在2014年发表（J. Org. Chem. 2014, 79, 7226−7231），以1-氟-1-苯磺酰乙烯代替1-氟-1-氯烯烃，以重氮乙酸酯为原料，采用二聚三苯乙酸醋酸铑催化剂催化进行环丙化反应，取得了良好的效果：

1）R=Et，反应收率为78%，化合物6的Trans/Cis84:16；

2）R=^tBu，反应收率为80%，化合物6的Trans/Cis93:7；

3）R=l-menthyl（1-薄荷基），反应收率为85%，化合物6的Trans/Cis99:1。

此方法相较前面研究方法，取得了明显的进步，但仍然有两大缺陷：