[发明专利]靶向组织微环境中衰老细胞的抗衰老药物D/S及其应用

说明书

本发明提供了具有靶向组织微环境中衰老细胞作用的抗衰老药物D/S及其应用。将达沙替尼与SRT2104联合应用，对于下调或清除机体衰老细胞具有极其优异的效果，从而可应用于清除组织微环境中的损伤细胞如化疗或辐射治疗后的受损细胞，也可应用于清除随年龄增长而自然衰老的细胞，从而延长机体的生存时间。

技术领域

本发明属于制药领域，更具体地，本发明涉及具有靶向组织微环境中衰老细胞活性的抗衰老药物D/S及其应用。

背景技术

随着年龄的增长，多数器官和组织中的衰老细胞会增多；临床条件下，这类细胞还会出现在与许多慢性疾病相关的器官中，以及放化疗之后。细胞衰老是指细胞失去功能(包括分裂和复制能力)但仍抵抗死亡的过程，已被证明可驱动多种与年龄有关的疾病，如骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化和特发性肺纤维化等。

体内条件下衰老细胞会持续存在，并对周围细胞产生长期的影响。这主要是因为衰老细胞往往会发展为一种名为衰老相关分泌表型(senescence-associated secretoryphenotype，SASP)，使得这些细胞持续分泌大量促炎和微环境重塑分子。通过转录分析，研究人员发现，与癌细胞一样，衰老细胞增强了“促生存网络”相关因子的表达，从而帮助它们抵抗细胞凋亡或其它形式的程序性细胞死亡。

美国斯克里普斯研究所(TSRI)、梅奥诊所和其他机构的一个研究小组，2015年报道了一类新的药物，可在动物模型中显著减缓老化过程，缓解虚弱症状，改善心脏功能，延长健康寿命。科学家将这类新的药物统称为“senolytics”。进一步的细胞培养实验表明，这些化合物确实可选择性地诱导衰老细胞的死亡。有趣的是，这两种化合物有不同的特异性，即达沙替尼(dasatinib)可消除衰老的人脂肪细胞祖细胞，而槲皮素(quercetin)则能更有效地对抗衰老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞；在此基础上，两者的结合方是更有效的。然而，国际范围内大量后续研究则表明，这种方法在人类正式使用前，还需要更多的测试。除了这两种药物可能在长期治疗时带来一些未知的副作用，更因其无法对组织微环境中占据数量更多的成纤维细胞等基质细胞群予以有效清除，而使其适用性、准确性和实际效果受到一定限制。此外，槲皮素是天然植物成分，激活的靶点并不唯一，涉及多个激酶，这也限制了其应用。

因此，本领域还亟需进一步寻找抗衰老的有效药物。

发明内容

本发明的目的在于提供具有靶向组织微环境中衰老细胞活性的抗衰老药物D/S及其应用。

在本发明的第一方面，提供组合物在制备下调或清除衰老细胞的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和SRT2104。

在一个优选例中，所述的细胞包括：自然衰老细胞；或损伤细胞；较佳地为组织微环境中的损伤细胞；更佳地为化疗或辐射治疗后的受损细胞。

在另一优选例中，所述的辐射治疗包括：电离辐射，α、β或γ射线治疗。

在另一优选例中，所述细胞不包括或基本不包括增殖态细胞。

在本发明的另一方面，提供组合物在制备延长机体生存期(寿命)的药物或制剂中的用途；其中，所述的组合物包括达沙替尼和SRT2104。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：降低衰老相关分泌表型(SASP)细胞衰老标志性因子的水平；较佳地，所述的标志性因子包括(但不限于)：SASP标志因子IL6、IL8、MCP2、CXCL1、GM-CSF、MMP3、AREG、SFRP2、ANGPTL4或IL 1a；细胞衰老标志因子p16^INK4a或p21^CIP1。

在另一优选例中，所述的组合物还用于：提高机体机能，避免多个器官共济失调。

在另一优选例中，所述的组合物中，按照摩尔比或质量比，达沙替尼:SRT2104为1:(2～100)；较佳地为1:(4～80)；更佳地为1:(5～50)。