[发明专利]一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备方法

说明书

本发明公开了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法，并应用于对齐墩果酸的包封，旨在提高齐墩果酸的生物利用率和稳定性。所述方法步骤如下：一、形在有机溶剂中形成壳寡糖、脱氧胆酸溶液；二、将脱氧胆酸接枝到壳寡糖，得到脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物；三、将两亲性聚合物加入有机溶剂中形成脱氧胆酸修饰壳寡糖分散液；四、将齐墩果酸溶液滴至脱氧胆酸修饰壳寡糖溶液中，通过自组装形成脱氧胆酸‑壳寡糖包封齐墩果酸纳米粒。本发明得到纳米粒最大包封率、载药率分别为80.50%、53.61%，粒径为250±25nm，显著提高了齐墩果酸生物利用率，增强其生理功能在医学领域的应用，为疏水性药物的口服递送系统提供新材料。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法。

背景技术

两亲聚合物（AP）是指在其主链或侧链中含有亲水和疏水链段的大分子。由于其独特的两亲结构，AP可以在一定条件下自组装成各种有序的超分子结构，包括囊泡，胶束，纳米粒子，纳米球，多室微胶囊等。两亲性聚合物可以改善药物的溶解性，控制药物释放，减少网状内皮系统（RES）的非特异性摄取。由于其临界胶束浓度较低，两亲性共聚物可以自组装形成具有核-壳结构的纳米级聚合物，同时难溶性药物可以有效地掺入疏水核心中，以提高其生物利用度。

壳寡糖（COS）是通过 β-1,4糖苷键连接的葡糖胺组成，具有低粘度，高水溶性，生物相容性，生物降解性和正电荷的独特特征，使其在药物和医学应用方面成为纳米药物递送材料的理想选择。研究表明，COS表现出多种药理活性，包括抗真菌，抗炎，免疫调节，抗肿瘤等。疏水性壳寡糖的伯羟基和胺基可通过进一步的化学修饰以控制其物理性质，因此可以通过疏水物质修饰壳寡糖开发两亲性壳寡糖衍生物，以用来包封大量疏水性药物。

脱氧胆酸（DA）是胆汁酸的主要成分，经常用作疏水片段来修饰亲水聚合物，形成稳定的自组装纳米粒子。脱氧胆酸通过在胃肠道中保护聚合物并增强它们对肠上皮细胞的吸收来改善纳米颗粒的口服生物利用度。肠道胆汁酸途径是一种特异性和高效的传递途径，涉及顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）介导的细胞进入和细胞溶质回肠胆汁酸结合蛋白（IBABP）引导的细胞内运输，可解决肠上皮的多个屏障，尤其是通过溶酶体内吞作用进入小肠上皮细胞。

齐墩果酸（OA）是一种三萜类化合物，广泛存在于许多亚洲草药中，如枸杞子，枳壳和三叶木通。OA具有多种药物功能，如抗炎，增强人体防御系统和降血糖。在临床上，OA已广泛用于肝炎的治疗。然而，OA的绝对口服生物利用度仅为0.7％  （<1μg/ mL）。这限制了OA的医学领域应用。如何提高其生物利用率，使其具有良好的生物相容性是目前需要解决的问题之一。

本发明使用脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物制备齐墩果酸纳米粒，其兼具制备的简单性与的可生物降解性相结合，有效提高了齐墩果酸生物利用率，增强其生理功能在医学领域的应用，使该两亲性聚合物成为口服递送系统的可行方案。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法，利用脱氧胆酸修饰壳寡糖形成两亲性聚合物后与齐墩果酸自动形成纳米粒，可提高疏水性药物口服递送效率和生物相容性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种新型脱氧胆酸修饰壳寡糖的两亲性聚合物的制备方法，包括如下步骤：

一、将壳寡糖和脱氧胆酸加入到有机溶剂中，超声处理使其分散均匀，形成壳寡糖、脱氧胆酸分散液；

（1）将壳寡糖和脱氧胆酸分别加入二甲基亚砜溶液，其溶液浓度分别控制在10 ~15mg/mL和30 ~35 mg/mL范围内；

（2）密封，超声分散5分钟，置于磁力搅拌器搅拌使其完全溶解，形成均匀的壳寡糖、脱氧胆酸分散液。