[发明专利]一种抗CD3和抗CD19的双特异性抗体注射制剂

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体提供了一种抗CD3和抗CD19的双特异性抗体注射制剂，包括药效分子和注射液，药效分子为抗CD3和抗CD19双特异性抗体，注射液包括：缓冲盐、等渗透调节剂、表面活性剂。本发明保留了抗CD19抗体和抗CD3抗体的生物学活性，更好的识别肿瘤细胞和效应细胞，并将效应细胞靶向到肿瘤细胞，达到特异性杀伤作用，杀伤能力更高；单链单元的轻链和重链通过连接子linker连接，避免了双特异抗体中轻重链之间的错配；注射液中加入表面活性剂、溶液缓冲剂、渗透压调节剂相互作用，协同配合，为双抗提供了良好的存储环境，有效降低制剂中抗体聚集物的生成速率，提高抗体的物理稳定性，降低潜在的安全性风险。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种抗CD3和抗CD19的双特异性抗体注射制剂。

背景技术

淋巴瘤是来源淋巴造血系统的恶性肿瘤，在常见肿瘤中排名第七位，在所有肿瘤中占3-4％。它包括两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在美国霍奇金淋巴瘤的5年生存率是85％，非霍奇金淋巴瘤是69％，在中国，非霍奇金淋巴瘤以每年5％的速度增长，发病率从上世纪的2/10万上升为6.43/10万，而2012 年全球有近60万新发病例，同时有约30万病人死亡。根据淋巴瘤的不同亚型，制定有效的治疗方案是刻不容缓的。随着对淋巴瘤生物学特征的不断研究，分子靶向药物的应用有效的提髙了患者的5年生存率。因此，寻找新的肿瘤标志物，研究其在淋巴瘤中的机制有至关重要的意义。

随着生物药的不断发展，治疗性抗体已经成为癌症、自身免疫、炎症和各种其他疾病患者的主要选择药物。然而，单克隆抗体有其局限性，这些抗体所针对的都是单一的靶标，很多患者不能充分响应单一的疗法，病人可能产生耐药性或无应答。癌症和其他疾病是多因素疾病，有多种信号通路参与疾病发生。单一靶点的免疫疗法似乎并不足以推毁癌细胞。双特异性抗体(bispecific antibody， BiAb)是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，能够特异性识别和结合两个不同的抗原或抗原表位，其可以在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，产生导向性的效应功能，将特定的免疫细胞重新定向至肿瘤细胞以增强对肿瘤的杀伤力，或者同时阻断两种不同介质/通路而发挥独特的或重叠的功能。

目前，世界范围内经批准上市的双特异性抗体产品只有三个，一个是TrionPharma公司开发的catumaxomab，其能够靶向肿瘤表面抗原EpCAM和T 细胞表面受体CD3，另一个是Micromet公司和Amgen公司开发的Blinatumomab，可以同时结合CD19和CD3，最后一个是基因泰克公司开发的Emicizumab，可以同时结合凝血因子IXa和凝血因子X。前两者都是通过激活并召集杀伤性T细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，但是Blinatumomab药物中药效分子的半衰期较短，而且制剂为冻干粉制剂，冻干制剂的工艺复杂且难于控制，稳定性差，容易使抗体形成聚合体而失去活性，此外，冻干制剂消耗时间长，需配置冻干设备，增加车间占地面积和生产人员数量，导致生产费用昂贵。此外，冻干粉每次给药前须重悬，使用麻烦，且冻干后蛋白活性无法保证。因此，目前迫切需要一种能够同时结合免疫T细胞上的CD3抗原和肿瘤细胞上的CD19抗原，同时药物分子的半衰期时间长，保存期长，能够保证药物长期保存过程中药物质量、制剂工艺安全可靠、配方简单、注射方便的抗CD3和抗CD19的双特异性抗体注射制剂及制备方法。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明公开了一种药物分子具有较高亲和力，半衰期长，而且制剂长期稳定，使用方便、生产成本较低的抗CD3和抗 CD19的双特异性抗体注射制剂。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供了一种抗CD3和抗CD19的双特异性抗体注射制剂，所述制剂包括药效分子和注射液，所述药效分子为蛋白含量为0.01-10mg/ml的抗CD3和抗 CD19双特异性抗体，所述注射液包括以下含量的成分：

缓冲盐 5-100mM；

等渗透调节剂 20-300mM；