[发明专利]一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用

说明书

本发明涉及一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用，该化合物具有抑制ABC转运蛋白活性，提高ABC转运蛋白的底物化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，逆转肿瘤多药耐药，增强抗生素类肿瘤化疗药物、植物来源的肿瘤化疗药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等ABC转运蛋白底物化疗药物的疗效，与抗肿瘤药物联合应用具有增强疗效的作用。以该化合物效剂量与有效剂量的抗肿瘤药物联合应用，包括与有效剂量的抗肿瘤药物混合制备成药学上可接受的复方制剂，用于包括白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤在内的肿瘤治疗。

技术领域

本发明涉及一种大环内酯化合物在增强肿瘤化疗、抗肿瘤转移中的应用，属于药物新用途技术领域。

背景技术

式(Ⅰ)所示的大环内酯化合物，分子式为C₂₈H₃₈N₂O₆，英文名为Conglebatin(本申请简称为Con)

1979年报道，Conglebatin是由链霉菌Streptomyces conglobatus ATCC 31005产生的化合物，它无抗真菌、抗细菌、抗原虫、抗肿瘤活性，是一个低毒性药物，按小鼠1g/Kg给药，未发现毒性作用[J Antibiotics,1979,32(9):874-877.]。近年报道该化合物具有抑制热休克90蛋白功能的抗肿瘤作用[Mol Cancer,13(2014)150.]，但未见本专利所述应用的文献报道。

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命的全身性疾病，肿瘤复发与远处转移是致死的主要原因。化学药物治疗是肿瘤患者最常用的治疗手段之一，但是在肿瘤化疗过程中产生的耐药是化疗失败的主要原因之一，克服耐药是提高肿瘤化疗效果的关键。但是现有的抗肿瘤药物对肿瘤转移与耐药的效果均不够理想。

肿瘤耐药形成机制复杂，ABC转运蛋白的异常表达是肿瘤细胞产生多药耐药的重要原因，成为近年来研究耐药的焦点。人类ABC转运体由ABCA到ABCG七个亚家族组成，共有49个成员，其中与肿瘤耐药关系最密切有ABCB1/P-糖蛋白、ABCC1/多药耐药相关蛋白和ABCG2/乳腺癌耐药蛋白。ABC转运蛋白是一类特殊的跨膜转运蛋白，它能够利用水解ATP产生的能量，将已经进入肿瘤细胞的底物化疗药物从细胞内转运到细胞外，降低细胞内药物的浓度，使肿瘤细胞对这些底物化疗药物产生耐药。ABCB1的底物化疗药物有蒽环类抗生素、放线菌素、丝裂霉素等抗肿瘤抗生素以及紫杉烷类、长春碱类、喜树碱类、鬼臼毒素类等植物来源的肿瘤化疗药物，甚至还包括伊马替尼、索拉菲尼、吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼等一些小分子酪氨酸激酶抑制剂；ABCC1的底物化疗药物主要有蒽环类抗生素、甲氨蝶呤、长春碱类、鬼臼毒素类和喜树碱等；ABCG2的底物化疗药物主要有米托蒽醌、甲氨蝶呤、拓扑替康等。上述与肿瘤耐药密切相关的ABC转运蛋白在乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病细胞、骨髓瘤、膀胱癌、肉瘤、肾细胞癌、神经系统肿瘤等高表达，与这些肿瘤的耐药有关。

ABC转运蛋白的抑制剂可以通过抑制耐药肿瘤细胞膜上的ABC转运蛋白对其底物化疗药物的外排作用，提高细胞内的药物浓度，增强底物化疗药物对耐药肿瘤细胞的杀伤效果，达到逆转肿瘤细胞耐药的目的。因此开发高效低毒的ABC转运蛋白抑制剂，对高克服肿瘤细胞耐药，增强化疗效果具有重要的临床价值。

发明内容

本发明公开的大环内酯化合物Con具有抑制ABC转运体活性，提高ABC转运体的底物化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，增强抗生素类肿瘤化疗药物、植物来源的肿瘤化疗药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等的疗效，与各类抗肿瘤药物联合应用具有增强疗效的作用；

将大环内酯化合物Con有效剂量与有效剂量的抗肿瘤药物联合应用，制备成药学上可接受的复方制剂，用于包括白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤在内的肿瘤治疗。