[发明专利]用于治疗肝纤维化的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及用于治疗肝纤维化的药物组合物及其应用，属于化学药物领域。所述药物组合物包含选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂和马洛替酯。选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂和马洛替酯的重量比为0.01‑2:10。本发明意外发现马洛替酯和氯西汀联合用药后对细胞肝纤维化模型和动物肝纤维化模型均产生了明显的协同作用，这种协同作用体现在抑制HSC增殖及活化，并保护肝细胞防止外界因素损伤。

技术领域

本发明涉及用于治疗肝纤维化的药物组合物及其应用，属于化学药物领域。

背景技术

肝纤维化(hepatic fibrosis)是以胶原为主的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)在肝脏过度沉积的过程，也是许多慢性肝病(例如，病毒性肝炎、血吸虫病、乙醇性肝炎等)晚期共有的、渐进的病理改变，是肝硬化的前驱阶段。

目前认为,肝纤维化时肝组织中ECM的病理性改变是由于控制ECM形成及降解的稳态机制失调所致。任何原因使得ECM形成过多或降解减少均可导致ECM过度沉积。肝纤维化过程中肝细胞会发生持续、反复的坏死或炎症,大量纤维增生同时伴有纤维降解的相对或绝对不足,细胞外基质在肝内大量沉积并最终演变为肝硬化。而一旦发展为肝硬化,患者则处于极高危的患肝细胞癌的风险中。肝纤维化如果进展为肝硬化甚至肝细胞癌,会出现一系列并发症如食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水、肝肾综合征等,给患者带来巨大的痛苦甚至威胁其生命。

对于肝纤维化的治疗，除了控制发病原以及肝移植以外，临床上在常用去氧熊果酸、干扰素、己酮可可碱、脯氨酸羟化酶抑制剂、佛他醇酯、甲苯吡啶酮、马洛替酯、多烯磷脂酰胆碱、前列腺素E、沙格雷酯以及中草药等进行治疗；随着分子生物学的发展，基因治疗、细胞治疗等也初步应用于肝纤维化治疗。对于肝纤维化治疗来说，其是一个可逆的过程。这种肝纤维化逆转现象早在上世纪70年代已经被研究学者发现，截止目前，很多文献也表明了上述药物具有一定的肝纤维化逆转作用。但是由于肝纤维化初期临床表现不明显，容易被患者忽视，而发现时使用上述药物得到的临床效果不佳；很多时候仅能减缓肝纤维化向肝硬化转变的进程，但是很少发现逆转现象。

研究表明，肝纤维化逆转的主要机制在于肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化减少，或者是HSC的凋亡。因此抑制HSC活化或者诱导HSC凋亡是治疗或逆转肝纤维化的重要靶点。

发明内容

本发明的第一方面是提供一种用于治疗肝纤维化的药物组合物，其包含选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)和马洛替酯。

优选地，所述选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰。

优选地，在所述药物组合物中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和马洛替酯的重量比为0.01-2:10。更优选地，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和马洛替酯的重量比为0.05-0.2:10；或者选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和马洛替酯的重量比可以为0.05:10、0.1:10、0.15:10或者0.2:10。

进一步地，所述药物组合物由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、齐墩果酸和马洛替酯组成。

优选地，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、齐墩果酸和马洛替酯的重量比为0.01-2：1-5：10。

优选地，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、齐墩果酸和马洛替酯的重量比为0.1：2：10。

本发明第二方面是提供一种包含所述药物组合物的制剂，其由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。

优选地，所述药物制剂为口服制剂。

本发明第三方面是提供所述药物组合物在制备治疗肝纤维化或肝硬化药物中的应用。