[发明专利]细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法和用途。本发明涉及(4‑(环丙基氨基)哌啶‑1‑基)(6‑((5‑氟‑4‑(1‑异丙基‑2‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑甲基吡啶‑3‑基)甲酮对甲苯磺酸盐晶型及制备方法以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物和其在治疗和/或预防由CDK4/6介导的癌症或肿瘤相关的疾病中的应用。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法和用途。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)是与细胞周期进程相对应的一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶系统，CDK在细胞的各个周期发挥作用，促使细胞进行有序增殖。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，特异性地与Cyclin D1形成复合物，导致抑癌基因Rb失活，启动下游基因表达，大约80％的人类肿瘤中存在INK4A-CyclinD-CDK4/6通路异常。CDK4/6过表达、CyclinD扩增或者p16缺失均会导致CDK4/6信号通路活性异常，导致细胞增殖失控。

全国新发乳腺癌病例数达27.24万，居女性恶性肿瘤发病率首位。其中83％为HR+/HER2-乳腺癌患者。我国每年新确诊乳腺癌病例占全球12.2％，且新发病率增长速度是世界平均水平的2倍。CDK4/6是ER/PR信号通路的下游，大约80％的乳腺癌中有与CDK4/6相关信号通路的异常。目前，已上市的CDK4/6抑制剂有palbociclib、ribociclib、abemaciclib，与内分泌治疗联用用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌患者，疗效显著。2015年，FDA批准全球首个CDK4/6抑制剂Ibrance(Palbociclib)上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌，2016年该品种的全球销售额超过21.35亿美元，2017年仅仅上半年累计销售额达15.32亿美元。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮对甲苯磺酸盐的晶型。

在本发明的一个优选方案中，所述(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮对甲苯磺酸盐晶型，其结构如式(I)所示：

其中：x为0-4，y为0-3。

在本发明的一个优选方案中，所述x为0、1、2、3或4，优选1。

在本发明的一个优选方案中，所述y为0、1、2或3，优选1。

在本发明的一个优选方案中，所述晶型为(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮对甲苯磺酸盐一水合物，结构式如式(II)所示：

在本发明的一个优选方案中，所述(4-(环丙基氨基)哌啶-1-基)(6-((5-氟-4-(1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲酮对甲苯磺酸盐一水合物，其为晶型IV。