[发明专利]人成纤维细胞生长因子21融合蛋白及其制备方法与用途

说明书

具有改善的药学性质的人成纤维细胞生长因子21(hFGF21)或其类似物的融合蛋白。此外，还涉及所述融合蛋白在制备治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病、异常脂血症和/或代谢综合征等病症药物中的用途。

技术领域

本发明涉及人成纤维细胞生长因子21(hFGF21)融合蛋白，还涉及所述融合蛋白在制备治疗糖尿病、肥胖、异常脂血症和/或代谢综合征药物中的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGFs)家族是一类具有多种生理功能的多肽生长因子，已发现的哺乳动物FGF家族共有22个成员，分为7个亚家族。成纤维细胞生长因子21(FGF21)属于FGF19/21/23亚家族，主要在肝脏中表达，此外在与糖脂代谢相关的组织细胞，如脂肪组织、胰岛β细胞、肌肉组织中也有一定的表达。与其它FGF成员不同，该亚家族以内分泌的方式发挥作用，参与调控能量和胆酸内稳态、葡萄糖和脂质代谢，以及磷酸盐和维生素D的内稳态(Moore DD等,Science,2007,316:1436-1438；Beenken等,Nature Reviews Drug Discover,2009,8:235)。FGF21成熟蛋白由181个氨基酸组成，与FGF家族中绝大多数成员不同，FGF21无法与肝素特异性结合而促进细胞生长及分化。FGF21C-末端与其生物活性密切相关，FGF21的C-末端与辅助因子β-Klotho直接结合，然后激活FGFR受体及下游相关信号分子，继而发挥其生物效应(Yie J等,FEBS Lett,2009,583(1):19-24；和Micanovic R等,J Cell Physiol,2009,219(2):227-234)。

Kharitonenkov等首先阐明了FGF21对机体的代谢调节功能，FGF21通过调控葡萄糖转运子1(glucose transporter 1,GLUT1)表达并促进葡萄糖在3T3-L1细胞和人原代脂肪细胞中的摄取。后续实验显示，在基因控制或饮食诱导产生的肥胖小鼠中，FGF21显著降低小鼠体重和血糖水平，同时还减少肝脏和血清中的甘油三酯含量，对小鼠胰岛素敏感性也有重要影响(Kharitonenkov A等,Journal of clinical Investigation,2005,115(6):1627-1635；Coskun T等,Endocrinology,2008,149(12):6018-6027；Xu J等,Diabetes,2009,58(1):250-259)。饮食诱导的肥胖小鼠和ob/ob小鼠给予外源FGF21能够逆转其肝脏脂肪变性，增强肝脏胰岛素敏感性(包括减少肝脏葡萄糖产生和增加肝糖元含量)，从而改善全身葡萄糖不耐受性及胰岛素抵抗(Xu J等,Diabetes,2009,58(1):250-259；BerglundED等,Endocrinology,2009,150(9):4084-4093；Xu J等,Am J Physiol EndocrinolMetab,2009,297(5)E1105-1104)。另外，FGF21在糖尿病猴子中具有相同的代谢调节作用，同时还能减少低密度脂蛋白胆固醇以及增加高密度脂蛋白胆固醇浓度(Kharitonenkov A等,Endocrinology,2007,148(2):774-781)。综上所述，FGF21对肥胖的啮齿类、非人类灵长类动物都具有十分显著的有益代谢调节作用。不依赖胰岛素调节血糖浓度的FGF21，作为降糖药物大剂量用药时也不会导致低血糖。另外，FGF21是FGF家族中目前发现的唯一没有促有丝分裂作用的细胞因子，从而大大降低临床用药副作用风险。