[发明专利]8-叔丁基-1-乙基-6;7-二氢-5H-咪唑并[1;5-a][1;4]二氮杂卓-1;8(9H)-二甲酸基酯制法

说明书

本发明涉及一种8‑叔丁基‑1‑乙基‑6,7‑二氢‑5H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑1,8(9H)‑二甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分9步，合成路线如下：，本发明获得的化合物为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯(CAS: 1094091-81-2)的合成方法。

背景技术

8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯制法，包括以下步骤，本发明分9步，第一步，化合物5A_2和TsOH^.H₂O 溶解在甲苯中，加入5A_1，反应液加热反应得化合物5A_3；第二步，化合物5A_3溶解在乙醇中，加入硼氢化钠处理后的化合物5A，第三步，化合物1和2A经BF₃^.Oet₂处理后得化合物2，第四步，化合物2和3A在钠氢作用下得到化合物3，第五步，化合物3溶解于乙酸乙酯和水处理得化合物4，第六步，化合物4溶于四氢呋喃加入5A和硫酸钠反应，然后加入NaBH(OAc)₃继续反应得化合物5，第七步，化合物5溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜得到化合物6，第八步，化合物6溶于乙腈加入 TEA 处理得化合物7，化合物7溶于乙醇，加入20% 氢氧化钯通氢气氢化同时加入二碳酸二叔丁酯和N,N-二异丙基乙胺得化合物8；反应式如下：

第一步回流反应16小时；第二步室温反应17小时；第三步室温反应24小时；第四步反应反应温度在70-80℃，反应时间12小时；第五步室温反应6小时；第六步室温反应1小时；第七步反应回流反应过夜；第八步反应回流反应过夜；第九步反应反应温度在30 ℃，反应时间4.5小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成8-叔丁基-1-乙基-6,7-二氢-5H-咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-1,8(9H)-二甲酸基酯的方法，该方法合成路线短，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a、将化合物5A_2 (212 g, 2.0 mol)和TsOH^.H₂O (5.7 g, 0.03 mol) 溶解在甲苯(1.5 L)中，加入5A_1 (195 g, 2.6 mol)，反应液加热至回流，并持续反应16小时。将反应体系冷却到室温，并减压蒸馏得到无色油状的化合物5A_3 (400 g) 粗品，直接用于下一步反应。