[发明专利]在水溶液中合成1,2,4-苯并噻二嗪系列化合物的方法

说明书

本发明提供了一种1,2,4‑苯并噻二嗪‑1‑氧化物系列化合物的制备方法。该方法采用一锅法反应，利用商业可直接购买使用的2‑溴苯基亚氨基砜和芳(烷)基醛作为反应底物，稳定廉价无毒的铜氧化物作为催化剂，以水作为绿色无污染的溶剂，在80～100℃、空气环境下反应12～15小时，合成1,2,4‑苯并噻二嗪系列化合物。本发明以水作为溶剂，对环境基本无污染，不需要碱和惰性气体保护，对反应设备无特殊要求，操作简便，采用一锅法反应，省去了制备分离中间体的操作，因此合成成本极低。本发明所得的产物的化学选择性优，生产效率高，底物官能团兼容性广，符合绿色反应特点，适用于较大规模的制备，具有极优良的工业应用前景，是一项环境友好的绿色化学技术。

技术领域

本发明涉及一种含硫和双氮杂环药物骨架的衍生物，具体涉及1,2,4-苯并噻二嗪类化合物的制备方法。

背景技术

亚氨基砜衍生物具有重要的生理和药理活性。目前，含有亚氨基砜骨架结构，即含有硫氧和硫氮双键的结构的上市药物有：用于治疗喘息平喘的舒洛昔芬(Suloxifen)、用于缓解痉挛的HE-HK 52、用于驱虫杀虫的氟啶虫胺腈(Sulfoxaflor)、抗过敏的舒地古诺(Sudexanox)、抑制细胞周期蛋白(CDKs)致活酶的pan-CDK(ZK 304709)，以及抑制淋巴细胞HIV逆转录酶的NSC 287474等等。

亚氨基砜系列衍生物中，具有与苯基并环结构的苯并[e][1,2,4]噻二唑-1-氧衍生物是其中较为重要的杂环骨架结构。含有苯并噻二唑-1-氧衍生物核心结构的化合物广泛存在于各类天然产物，具有重要生理药理活性[(a)U.Lücking,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,9399-9408.(b)R.W.Buckheit,Jr.,V.-F.Boltz,W.D.Decker,J.L.Robertson,C.A.Pyle,E.L.White,B.J.Bowdon,J.B.McMahon,M.R.Boyd,J.P.Bader,D.G.Nickell,H.Barth,T.K.Antonucci,Antiviral Res.1994,25,43.]。临床使用的特效抗焦虑和抗惊厥的药物是一种基于苯并亚硫砜二氮杂的受体拮抗药，其有效成分即含有苯并[e][1,2,4]噻二唑1-氧的结构骨架[(a)Bartoszyk,G.；Dooley,D.；Barth,H.；Hartenstein,J.；Satzinger,G.J.Pharm.Pharmacol.1987,39,407.(b)Bartoszyk，G.；Schoenherr,U.BehavioralNeural Biology,1987,48(2):317-319]。因此，发展一些高效快捷的方法合成含1-氧噻二唑结构的化合物具有十分重要的意义。

在之前的研究中，发明人通过在一锅法的反应环境下以亚砜磺酰亚胺和3-芳(烷)基-1,4,2-二唑-5-酮作为反应底物，在第四周期金属元素钴配合物作为催化剂和银盐作为共催化剂，利用微波反应器加热的条件发生反应，通过碳氢键活化反应，实现了C-H/N-H键的双官能团化成功合成了含1,2,4-苯并噻二嗪系列化合物(中国专利申请号：201610905924.5，授权公告号：CN106496158B)。本方法所得的副产物仅为二氧化碳和水，无须额外的惰性气体保护作为反应环境，微波条件下的反应时间短，成本极低，可适用于较大规模的制备。然而，此方法存在的一个潜在问题是钴催化剂在反应中会分解释放出少量有毒气体一氧化碳，反应也需要用到银盐作为共催化剂，此外，化合物3-芳(烷)基-1,4,2-二唑-5-酮作为反应原料需要额外制备，反应中用到卤代烃三氯甲烷作为有机溶剂，这几个因素将会导致在大规模制备时存在着对设备要求高，增加生产成本的潜在问题。

发明内容

为了解决背景技术中提到的问题，进一步优化反应条件，改进工艺，本发明提供一种1,2,4-苯并噻二嗪类化合物的制备方法。该方法使用稳定无毒的的铜盐作为催化剂，以商业可直接购买使用的化合物反应原料，以水作为绿色无污染的溶剂，反应产率高，产品化学选择性好，底物适用性广，操作简便，副产物少，生产成本极低，适用于较大规模的制备。