[发明专利]一种葡聚糖-槲皮素聚合物载药胶束制剂及其制备方法

说明书

本发明属于胶束制剂抗肿瘤技术领域，公开了一种葡聚糖‑槲皮素聚合物载药胶束制剂及其制备方法。该方法将改性的槲皮素与葡聚糖反应后制备得葡聚糖‑槲皮素前药聚合物，该葡聚糖‑槲皮素前药聚合物在超纯水中自发分散形成胶束。本发明所制备的葡聚糖‑槲皮素聚合物载药胶束制剂，明显的改善了药物的水溶性，提高了其生物利用度，有利于临床应用研究。制备的葡聚糖‑槲皮素聚合物载药胶束制剂可作为一种新型的抗肿瘤制剂，在癌症治疗中具有较大的研究价值和应用前景。

技术领域

本发明属于胶束制剂抗肿瘤技术领域，本发明涉及一种葡聚糖-槲皮素聚合物载药胶束制剂及其制备方法。

背景技术

槲皮素(Quercetin,QT)，是从天然植物中提取的多酚黄酮类化合物,具有广泛的药理作用。研究表明槲皮素对多种癌症均具备良好的抑制作用，如肺癌,肝癌，乳腺癌等。然而由于其溶解度低，亲水性差,在胃肠道中不稳定，以及广泛的首过代谢，槲皮素在临床上的应用受到了很大的限制。为了提高槲皮素的生物利用度，目前的研究主要集中于利用纳米技术制备槲皮素的各种新型制剂，如包合物、微乳、脂质体、聚合物胶束、纳米结晶等。槲皮素结构中含有五个酚羟基，羟基位置的不同导致其性质不同，因此可以根据这一特性获得多种槲皮素的衍生物。槲皮素具有多种生物活性和药理作用。然而，槲皮素为平面型分子，分子堆积比较紧密，分子间引力作用大，不容易分散在溶剂中，使其水溶性较差，口服生物利用度较低。最高血浆浓度仅为0.13～7.6μM，因此大大限制了其临床研究。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种葡聚糖-槲皮素聚合物载药胶束制剂及其制备方法，本发明提供的聚合物载药胶束制剂不仅能够改善药物的水溶性，还可使药物被包裹在疏水内核可以保持药物的活性，有利于其到达特定组织或细胞发挥药效。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种葡聚糖-槲皮素聚合物载药胶束制剂制备方法，具体步骤如下：

S1.制备葡聚糖-槲皮素聚合物Dex-QT固体粉末：将槲皮素QT溶于吡啶在60℃加热搅拌至槲皮素完全溶解后将反应体系转移到冰浴条件下，向反应体系中滴加乙酸酐，室温搅拌；将产物抽滤后真空干燥，得五乙酰槲皮素FAQ。将五乙酰槲皮素、除水剂无水碳酸钾、催化剂碘化钾加入溶剂丙酮溶解。60-80℃滴加溴乙酸乙酯，60-80℃反应过夜，抽滤，旋干，得7-槲皮素氧乙酸乙酯QEA。用甲醇将7-槲皮素氧乙酸乙酯QEA溶解，加入氢氧化钾溶液；然后将反应体系冷却至-4℃，利用盐酸调节体系pH值至2-3；将反应物进行后处理后真空干燥，得7-槲皮素氧乙酸QE。将7-槲皮素氧乙酸在冰浴条件下滴加二氯亚砜，于80℃条件下反应，旋干，得7-槲皮素氧乙酰氯QT-cl。将7-槲皮素氧乙酰氯和葡聚糖粉末溶解于1～20mL的DMSO中，并加入吡啶作为缚酸剂，室温反应；反应结束后，将反应液透析，冷冻干燥，得葡聚糖-槲皮素聚合物Dex-QT固体粉末。

S2.将葡聚糖-槲皮素聚合物Dex-QT固体粉末，溶于水中，室温下，漩涡震荡并辅助超声，使其在水中分散均匀，自发形成一定浓度的胶束制剂。

进一步的，所述步骤S1中槲皮素QT与乙酸酐的摩尔比例为1：1～5，槲皮素QT与吡啶的摩尔比例为1～5：1。所述的乙醇均为70％乙醇。

进一步的，所述步骤S1中五乙酰槲皮素FAQ与溴乙酸乙酯的摩尔比例为1～10:1，五乙酰槲皮素FAQ与丙酮的质量比为3:1～5，五乙酰槲皮素FAQ与催化剂碘化钾的质量比为1～10:1，五乙酰槲皮素FAQ与除水剂的质量比例为1～5:1。

进一步的，所述步骤S1中7-槲皮素氧乙酸乙酯QEA与甲醇的用量为1:1～5。所述的氢氧化钾的质量分数为13％，加入量为5mL；盐酸的浓度为2.5mol/L。

进一步的，所述步骤S1中7-槲皮素氧乙酸QE与二氯亚砜的摩尔比例为5～10:1。所述的尾气为氯化氢和二氧化硫气体，所述的尾气回收的溶液选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠中的任一种。