[发明专利]一种卤化物氢解的方法

说明书

本发明公开了一种卤化物氢解的方法。本发明公开了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：在极性非质子型溶剂中，将锌、H₂O与如式II所示的化合物进行如下所示的反应即可；其中，X为卤素；Y为‑CHR¹R²或R³；所述的H₂O中的氢以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。该制备方法可以以简单温和的反应体系，简捷高效地实现卤化物氢解，而且还具有良好的官能团兼容性和底物普适性。

技术领域

本发明涉及一种卤化物氢解的方法。

背景技术

氘，作为氢的一种稳定的同位素，受到了科学工作者的广泛关注。相比于¹³C和¹⁴C，氘更为廉价易得，且更加容易被引入到化合物中。将氘引入到溶剂中，可以用于核磁共振波谱分析，实现各种化合物结构的解析和确认，甚至可以用于反应的实时监测，是有机化学中不可或缺的重要组成部分；将氘引入到反应的底物中，通过对产物中氘的确定，对反应机理的研究亦有不可忽视的重要作用；将氘引入到到药物分子中，可以在不影响其药物活性的情况下研究药物在体内的吸收、分布、代谢以及排泄等过程，为药物的研发和改善提供了极大的助力；当在药物的活性位点引入氘原子时，甚至可以达到延长药物的半衰期、提高药物的稳定性、降低药物使用剂量的功效。2017年，FDA批准了历史上第一款氘代药物(Austedo)上市。该药物是通过在其关键代谢位点引入氘原子，从而导致药物的代谢过程得到显著减慢，给药量降低，用药频次下降，同时可以抑制戒断反应的出现。该氘代药物的成功上市让制药公司看到了希望，并使氘代药物得到更加广泛的关注。CTP-656是氘代版依伐卡托(ivacaftor)，是治疗囊性纤维化的组合药物之一，并已进入II期临床试验。CTP-656的半衰期为15小时，而依伐卡托的半衰期为12小时，半衰期的延长使药物的服用频次可以从每日两次降低到每日一次，且不需要与脂肪类饮食同服以增强药物的吸收。此外，药物氘代后还可用于阻止药物的异构化失活，例如处于临床I期的R构型吡格列酮(DRX-065)，氘代后可减慢其在体内的消旋化过程，减少S构型吡格列酮的生成，从而使患者体重增加或者水肿等副作用得到抑制。目前已有50多个氘代药物申请了美国专利，近10个氘代药物已经进入了临床实验。一直从事该领域的新墨西哥大学药物化学家Graham Timmins也认为市场上5％-10％的药物可以被氘代。

药物氘代之后一般不会改变药物的生物物理学性质，而只是影响药物的分子性状，大小，或者与靶标的结合能力，因此受到药物研发者的广泛关注。此外，将现有药物氘代之后甚至可以避开现有药物的专利。因此，如何在化合物中选择性地引入氘原子引起了科学家及制药公司的广泛关注。现阶段，主要通过以下三种方法引入氘原子：

1、通过烷基卤化物制备出对应的金属试剂，接着在被氘水质解得到烷基氘类化合物，该反应往往官能团兼容性不好。

2、通过形成自由基，再攫取一个氘原子得到烷基氘类化合物。早期，当以三烷基锡氘作为自由基引发剂，可以将烷基卤化物转化为对于的烷基氘类化合物。该反应的缺点是需要使用毒性较大的三烷基锡氘，并且该化合物很难从产物中分离出来(Curran,D.P.；Ramamoorthy,P.S.,Tetrahedron 1993,49(22),4841.)。随后，Wood小组发现在三甲基硼和氘水存在下，烷基硫代碳酸酯便能转化为烷基氘类化合物。该方法很好地避免了有毒的三烷基锡氘的使用(Spiegel,D.A.；Wiberg,K.B.；Schacherer,L.N.；Medeiros,M.R.；Wood,J.L.,J.Am.Chem.Soc.2005,127,12513)。在此基础上，Renaud小组在类似的条件下又发展了烷基碘化物的脱卤氘代反应(Soulard,V.；Villa,G.；Vollmar,D.P.；Renaud,P.,J.Am.Chem.Soc.2018,140,155)。