[发明专利]一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂的生产工艺

说明书

本发明公开一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂的生产工艺，包括准备西林瓶和胶塞、混料、分装、轧盖、灯检和包装等步骤。其中，在分装时向西林瓶内充入惰性气体，以置换瓶中的空气及水分，可以阻绝瓶内的注射用美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂降解；不添加任何辅料，减少杂质，提高药品含量及纯度，减少不良反应；并可长期保持稳定性。在轧盖工艺后还增加了防潮处理，增了封蜡和包裹锡箔的工艺以保证包装瓶的气密性，包装盒、箱内均放入干燥剂，进一步降低产品后期的存储中受潮的风险。变量控制环节更是从根本上保证了产品的质量和长期存储的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂的生产工艺，属于医药技术领域。

技术背景

注射用美洛西林钠舒巴坦钠是由美洛西林钠和舒巴坦钠配比组成的一种新型广谱复合型抗生素。其中，美洛西林属青霉素类广谱抗生素，主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用；舒巴坦虽然除对奈瑟菌科和不动杆菌有抗菌活性外，对其它细菌均无抗菌活性，但是舒巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，因此舒巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，对青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。目前国内用的注射用美洛西林钠舒巴坦钠复方制剂，是由美洛西林钠和舒巴坦钠按照4:1的配比分装组成，该品种属于已有国家标准品种，国外暂无上市，国内最早于2003年上市，主要适用于产酶耐药菌引起的中、重度下列感染性疾病，包括呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、腹腔感染、皮肤及软组织感染、盆腔感染、严重系统感染等。

现有技术中，美洛西林钠的生产方法包括冷冻干燥法和溶媒结晶法，得到的产品一般为无定型不含结晶水的美洛西林钠，但是采用现有技术制备的美洛西林钠吸湿性很强，因此产品的稳定性较差。中国专利文献CN103012430B公开了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠复方药物组合物，该组合物中包含一种有二个结晶水形式的美洛西林钠实体化合物，据称该化合物不易吸潮，使药物保持极高的稳定性。然而，试剂应用中，由于生产的工艺难以尽数去除包装容器中的水分和氧气，后期存储中，药品仍旧容易受潮，致使药品长时间保存后，仍旧会吸湿氧化，破坏药物的药效。而且，现有公开的美洛西林钠舒巴坦钠药物，为保证其长期的稳定性，均有添加辅料，例如中国专利CN101703506A公开了一种美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物混悬粉针剂及其应用，该混悬粉针使用了5种辅料；中国专利CN105963263B公开了一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠复方药物组合物，该组合物也含有防腐剂苯甲酸钠，这不仅容易使主药和辅料间存在相容性问题，而且辅料的加入容易导致药品杂质增加，更重要的是提高了患者使用的风险。因此有必要从生产的工艺入手改进，在不添加任何辅料的情况下，也能长期保持药品的稳定性。

发明内容

为解决上述的现有技术中存在的问题，本发明从生产的工艺入手，去除药品中的空气和水分，并通过改进包装有效避免长期保存中药品而不受潮，从而提高美洛西林钠舒巴坦钠药物的稳定性。具体技术方案如下：

一种注射用美洛西林钠舒巴坦钠粉针剂的生产工艺，其中游离的美洛西林和舒巴坦质量比为4:1，包括以下步骤：

西林瓶准备：将整理好的分装用西林瓶经超声清洗机洗涤后，再依次用纯化水和注射用水冲洗和空气吹淋后，送入热风循环隧道，350℃条件下灭菌5～10min，然后冷却至45℃以下备用；

胶塞准备：通过真空吸料阀将与步骤(1)中西林瓶配套的胶塞吸入清洗桶内洗涤90min，然后在121℃下蒸汽灭菌15min以上，再经真空干燥120min后冷却至45℃以下备用；

无菌混料：以质量比为4:1的比例称取美洛西林钠舒巴坦钠，分别经紫外灯灭菌30min后，再在洁净度为B级局部A级、温度25℃以下、相对湿度在50％以下的环境中，依次向混料机内加入美洛西林钠和舒巴坦钠，并以30r/min转速混料120min，获得待分装的美洛西林钠舒巴坦钠(4:1)中间料；