[发明专利]一种采用微通道反应器连续制备1;4-二氯酞嗪的方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4‑二氯酞嗪的方法。1,4‑二氯酞嗪的合成属于典型的氯化反应，属于危险工艺，具有较大的安全隐患，且污染较大，生产效率低。本发明通过采用连续流连续合成1,4‑二氯酞嗪可以克服以上缺点。本发明的技术方案如下：（1）将原料邻苯二甲酰肼烘干后，研磨至粒径小于100μm，再与三氯甲烷、三氯化磷在一个反应瓶中搅拌形成悬浊液。（2）将悬浊液与氯气分别泵入微通道反应器内预热至反应温度后，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。（3）得到的混合物在后续的一块微通道反应模块或者串联的2‑5块微通道反应模块中完全反应得到含有1,4‑二氯酞嗪的混合物。(4)对含有1,4‑二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。与现有技术相比，本发明的工艺简单，三废大大减少，反应条件控制准确，生产效率高，本质安全，产品纯度高，能连续生产等。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法。

背景技术

酞嗪类药物是近年来的热点，酞嗪类化合物具有降压、抗惊厥、杀虫、抗肿瘤等生物活性被广泛的用于合成多种医药，而邻苯二甲酰肼是制备酞嗪类药物的关键中间体1，4-二氯酞嗪的主要原料，而1,4-二氯酞嗪后续可经过取代和环合等反应,合成一系列的酞嗪衍生物，这些衍生物正在逐步被用于治疗抗肿瘤、降压等领域。1,4-二氯酞嗪的合成方法不多，也相对简单，但产生大量三废，生产效率低，成为制约其大量工业化生产的关键因素，如何高效、环保的合成1,4-二氯酞嗪成为了解决问题的关键。

中国专利申请公开号：CN1523024A，公开日：2004年08月25日，发明名称：高分子固载化的辛克宁类生物碱配体、合成方法及其用途，其中的实例1、2提到了1,4-二氯酞嗪的实验室合成方法。该方法制备为间歇性，反应时间7小时以上，需要氮气保护、减压蒸馏、重结晶等工序，收率只有60%。

而已有的文献报到也多使用三氯氧磷或五氯化磷作为氯化试剂，均为间歇性反应，反应时间长，且三废较多，产品质量不稳定，氯化试剂的利用率低、产品的收率低。

发明内容

本发明的任务是高效、绿色的合成1,4-二氯酞嗪、克服制约其大量生产的缺点问题。从而提出了一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，该方法工艺简单、三废少、收率高、本质安全，可在很短的反应时间内连续合成1,4-二氯酞嗪。

本发明的技术方案如下：

一种采用微通道反应器连续制备1,4-二氯酞嗪的方法，其合成步骤的特征在于：在装有搅拌、冷凝管和温度计的四口瓶中加入提前研磨的邻苯二甲酰肼粉末、三氯甲烷、三氯化磷，搅拌形成稳定悬浊液后，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物。对含有1,4-二氯酞嗪的混合物进行简单的分离提纯。

其反应如下：

优选地，将悬浊液与氯气分别通入微通道反应器中预热至反应温度，通入第一块微通道反应模块中进行混合反应。得到的混合物在后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中完全反应得到含有1,4-二氯酞嗪的混合物。后续串联的微通道反应模块的数量要根据反应情况设定，串联数量越多，反应的停留时间越长，消耗的能量越多，生产效率越低，串联的模块数越少，则反应的停留时间越短，可能转化不完全。

方法中所述的第一块微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-140 ℃，后续的一个微通道反应模块或者串联的2-5个微通道反应模块中反应停留时间为3-60s，反应温度为10-160℃，控制反应的过程中的压力为0.1-1.1Mpa。