[发明专利]一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法。本发明是将4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑羟基‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉加入有机溶剂/纯化水体系，在碱的作用下反应得阿法替尼碱降解环化杂质。本发明提供的合成方法简单，且该方法所得阿法替尼降解环化杂质经重结晶析出纯度高，收率高，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法。

背景技术

阿法替尼(Afatinib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-喹唑啉，是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人体表皮生长因子受体2(HER-2)双重酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂，结构式如下：

马来酸阿法替尼商品名为Gilotrif，也可称阿法替尼片，阿法替尼是它的游离碱。Gilotrif是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种多靶点小分子药物，适用于表皮生长因子(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。2013年5月17日，Gilotrif抢先在中国台湾批准上市，2013年7月12日获美国FDA批准在美国上市。与同类药物厄洛替尼片和吉非替尼片相比，在临床实验中，阿法替尼片表现出良好的无进展生存期(PFS)方面的优势，在多个对阿法替尼片的临床研究安全性评估中，阿法替尼片总体表现良好。由于其显著的抗肿瘤疗效，所以其合成研究受到了国内外广泛关注。

马晓东等在《马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测》，([J]《化学世界》2019.60(3):177-181)中通过阿法替尼碱原料药的稳定性实验表明：伴随在高湿、高温条件下暴露时间的延长，阿法替尼在储存过程中会产生降解环化杂质Q，影响产品质量，杂质Q化学名为1-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[(3S)-四氢-3-呋喃氧基]喹唑啉-6-基]-5-羟基吡咯-2-酮，其结构如下所示：

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。

随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定阿法替尼降解环化杂质Q的制备方法，提供合格的对照品，能够对阿法替尼的质量控制起到积极的作用。目前对于该降解环化杂质化合物Q的制备方法只有文献《马来酸阿法替尼原料药降解杂质的制备与结构推测》，([J]《化学世界》2019.60(3)：177-181)对其进行了报道。该工艺以阿法替尼为反应物料，在碳酸钾的碱性条件下，控温回流至阿法替尼基本转化完全后，将反应液浓缩所得残留物经硅胶柱层析制得杂质Q。但该方法需要繁琐的柱层析操作，并且收率较低，仅为45.77％。

因此，探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的阿法替尼降解环化杂质Q工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿法替尼降解环化杂质Q化合物及其制备方法，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品，用于阿法替尼生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。

本发明的具体技术方案如下：