[发明专利]CDK激酶抑制剂

说明书

本申请公开了一种可作为CDK激酶(尤其是CDK4/6激酶)抑制剂的通式(I)化合物及其盐，其中所有变量如本文所定义。该化合物可用于治疗或预防癌症等疾病。本申请还涉及包含式(I)化合物的药用组合物。

技术领域

本发明涉及抑制CDK激酶活性的化合物，以及上述化合物在制备治疗和/或预防由CDK激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

背景技术

细胞周期依赖性蛋白激酶(Cyclin-Dependent-Kinases，CDKs)，是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其与重要的细胞过程如细胞周期或转录调节密切相关。研究表明，CDK自身可能不发挥激酶活性，其通过与细胞周期蛋白(cyclins)结合形成特异的CDK-Cyclin复合物而发挥蛋白激酶活性，从而具有促进细胞周期时相转变、启动DNA合成以及调控细胞转录等功能。

CDK家族目前有13个成员(CDK1至CDK13)，根据其细胞内功能不同，分为两大类：控制细胞周期的CDK(CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等)和控制转录的CDK(CDK7、CDK9等)。周期蛋白有11种亚型，分别以A-I、k和T命名，它们的表达均受转录调控，在细胞周期中呈规律性波动。在参与细胞周期调控的CDK亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过使抑癌蛋白Rb磷酸化，释放出结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与某些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中存在cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通道异常。这条通道的改变可能使得G1期进程加速，从而使得肿瘤细胞增殖加快并获得生存优势。因此，对其干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

目前已有50种以上的CDK抑制剂被报道过，其中一些具有潜在的抗肿瘤活性，某些广谱CDK抑制剂已经被开发为抗肿瘤药物，另有一些正在进行临床前或临床实验，而新的CDK抑制剂也在不断被研发。目前针对CDK的抑制剂，Flavopiridol(夫拉平度)，又称为L86-8275或HMR1275，它是第一代CDK抑制剂的代表，因为药效不明显而且显示较高毒性而一直未能进入III期临床。

目前，包括辉瑞、礼来和诺华等在内的一些医药公司陆续报道了一系列选择性较好的CDK抑制剂，正在临床试验阶段。其中，特别值得关注的是辉瑞公司开发的Palbociclib(PD-0332991)、礼来公司的Abemaciclib(LY2835219)和诺华公司的Ribociclib(LEE011)。

Palbociclib是Pfizer研发的一种高特异性的CDK4(IC₅₀＝0.011μmol/L)和CDK6(IC₅₀＝0.016μmol/L)选择性抑制剂(参见文献1～2)，对包括其他CDKs酪氨酸/丝氨酸和苏氨酸激酶在内的36种蛋白激酶无活性。2015年2月，Palbociclib获美国FDA批准与雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗，该化合物的成功上市再次掀起了关于CDK抑制剂的研发热潮。

Abemaciclib是一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，靶向作用于CDK4(cyclin D1)和CDK6(cyclin D3)细胞周期通路，具有潜在的抗肿瘤活性。Abemaciclib特异性抑制CDK4/6，从而在早G1期抑制视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化。抑制Rb磷酸化，防止CDK介导的G1-S期转换，从而使细胞周期停滞在G1期，抑制DNA合成，且抑制癌细胞生长。2017年3月，礼来宣布Abemaciclib治疗乳腺癌的一项III期临床研究成功。