[发明专利]聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒及其制备与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒及其制备与应用，具体涉及一种可以克服多重胃肠道吸收屏障的聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒及其该纳米粒制备的药物递送系统，还涉及该纳米粒作为难溶性药物载体在促进口服药物吸收中的应用。本发明首先将壳聚糖共价修饰到介孔碳纳米粒表面，用于提高载体的肠道摄取；再将一种亲水的荷负电的N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)通过静电作用力吸附到纳米载体表面，提高载体的粘液渗透能力。本发明所构建的给药体系，使药物以纳米尺寸大小高度分散在载体的介孔孔道中，使药物以非晶态状态存在，促进难溶性药物的口服吸收。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒及其制备与应用，具体涉及一种可以克服多重胃肠道吸收屏障的聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒及其该纳米粒制备的药物递送系统，还涉及该纳米粒作为难溶性药物载体在促进口服药物吸收中的应用。

背景技术

在众多给药途径中，口服给药具有良好的安全性和患者顺应性，是临床上大多数药物首选的给药途径。然而相当一部分药物由于自身的溶解性、渗透性和在胃肠道内的稳定性差，其口服给药受到严重限制。最近的研究表明纳米载体可以作为难溶性药物的口服递送载体，在提高难溶性药物口服递送效率方面取得了相当大的进展，但其在克服胃肠道多重吸收屏障方面仍存在巨大挑战，例如粘液屏障和小肠上皮细胞吸收屏障。其中粘液层是经常被忽视的吸收屏障，会极大地影响口服纳米载体的体内吸收行为。该层由恒定光滑的分泌物组成，可以快速捕获和清除外来颗粒和病原体，保护其下面覆盖的上皮细胞，特别是具有疏水性和表面荷正电的粒子。有报道用亲水的中性聚合物如PEG修饰纳米载体，可以使纳米粒快速扩散通过粘液层，但降低了纳米粒与细胞膜的亲和力，导致纳米粒的上皮细胞吸收受限。因此，口服纳米载体不仅应该能够促进粘液渗透，而且还应该能够促进上皮吸收。

无机介孔材料的出现，为纳米给药系统的研发开辟了蹊径，介孔碳是指孔径大小在2-50nm，孔道呈周期性有序排列且孔径分布均一的碳材料。与传统的聚合物纳米粒或脂质纳米粒等有机纳米粒不同，介孔碳纳米粒具有比表面积大、粒径和孔径可控、载药量高、载药条件温和、生物相容性良好和表面易于修饰等优势，在提高难溶性药物口服生物利用度方面扮演着十分重要的角色，相关研究也越来越受到人们的关注。

壳聚糖及其衍生物具有其优异的安全性和生物相容性，更重要的是，基于壳聚糖的纳米粒可以通过短暂打开细胞间的紧密连接来增强小肠上皮组织对纳米粒的摄取，被广泛应用于口服药物递送系统。

本发明开发了一种聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒，旨在克服粘液屏障和上皮细胞吸收屏障，用于提高难溶性药物的口服递送效率。

发明内容

本发明的目的是制备一种聚合物功能化修饰的介孔碳纳米粒，并将该纳米粒作为难溶性药物的口服给药载体，应用于药物递送系统中，达到同时克服粘液屏障和小肠上皮细胞吸收屏障的目的，进而提高难溶性药物的口服生物利用度。

本发明所采用的技术方案如下：

本发明首先将壳聚糖共价修饰到介孔碳纳米粒表面，用于提高载体的肠道摄取；再将一种亲水的荷负电的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)通过静电作用力吸附到纳米载体表面，提高载体的粘液渗透能力。

pHPMA是亲水的“粘液惰性”材料，从而促进纳米粒的粘液渗透，并且pHPMA在粘液中会逐渐降解，当纳米粒渗透通过粘液层到达小肠上皮细胞时暴露出壳聚糖，进而促使纳米粒有效克服粘液屏障和上皮细胞吸收屏障。此外，壳聚糖在酸性条件下的溶胀作用以及在相对碱性条件下的收缩作用会调节载药体系中药物在胃肠液中的释放行为，从而防止药物在胃中过早释放。

本发明所述的聚合物功能化修饰介孔碳纳米粒为经过聚合物功能化修饰的介孔碳纳米粒，所述的聚合物为壳聚糖和N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(pHPMA)。

所述的壳聚糖粘度为200-400mPa.s，所述的pHPMA聚合物的分子量为45-55kDa。