[发明专利]一种工业化生产美喹他嗪的方法

说明书

本发明涉及一种工业化生产美喹他嗪的方法。该方法包括：氮气条件下，三氟乙酸和三乙基硅烷混合，分批加入(E)‑10‑(1‑氮杂双环[2,2,2]辛‑3‑亚基甲基)‑吩噻嗪反应，依次加入水、碱，萃取，有机相酸化，结晶，过滤。该方法反应条件温和，没有高温高能耗，溶剂可进行回收，减少成本及废弃物的排放。

技术领域

本发明属于美喹他嗪制备领域，特别涉及一种工业化生产美喹他嗪的方法。

背景技术

文献报道的美喹他嗪的合成方法有多种。其中Cl-吩噻嗪以二乙二醇二甲醚为溶剂，氢氧化钾为碱脱卤素(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.)，脱卤素进行消去反应，可产生三种同分异构体，而使用氢氧化钾等无机碱，会使杂环内形成双键，则影响目标产物的纯度和收率。利用E-吩噻嗪反应生成美喹他嗪，是使用氢气氢化对双键加成(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.)(张丽荣.美喹他嗪的合成研究[D].河北工业大学,2005.)。工业生产使用氢气氢化对设备要求高，且具有一定的风险。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工业化生产美喹他嗪的方法，以克服现有技术中E-吩噻嗪制备美喹他嗪需要氢气氢化的缺陷。

本发明提供了一种工业化生产美喹他嗪的方法，包括：

氮气条件下，三氟乙酸和三乙基硅烷以质量比3-5:1混合，分批加入(E)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪(E-吩噻嗪)反应，依次加入水、碱，然后加有机溶剂萃取，有机相加酸酸化，结晶，过滤，得到美喹他嗪，其中E-吩噻嗪与三氟乙酸的质量比为2-3:3-5。

所述E-吩噻嗪反应前进行干燥。

所述E-吩噻嗪的制备方法包括：氮气条件下，10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪(Cl-吩噻嗪)、二乙二醇二甲醚和叔丁醇钾以质量比为4-6:13-15:1.5-2.5混合，搅拌自然放热升温至55-65℃保温1.5-2.5h，加热至70-75℃反应0.8-1.2h，加水处理，过滤并洗涤。

所述Cl-吩噻嗪含量低于0.2％，反应完全。

所述加水处理为：第一次加水，加热至85-95℃保温0.5h，降温至15-25℃，第二次加水，快速搅拌，继续降温至4-6℃，其中第一次加水时水质量是Cl-吩噻嗪质量的2.5-3.5倍，第二次加水时水质量是Cl-吩噻嗪质量的1-2倍。

所述洗涤是用质量比为4:5的甲醇和水的混合溶液，混合溶液总质量略大于Cl-吩噻嗪。

所述分批加入E-吩噻嗪为：温度至0-10℃，开始分8-12批加E-吩噻嗪，每次间隔15-30分钟，加料温度在5-18℃。

所述反应为：温度8-12℃保温25-35min，升温至28-35℃保温1.5-2.5h。

所述水质量为E-吩噻嗪质量的13-14倍。

所述碱为碳酸钠，碳酸钠需要分多次加入，碳酸钠质量为E-吩噻嗪质量的1.3-2倍。

所述加有机溶剂萃取为：碱溶解后加入异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土，开始降温，至20℃，验证水层pH合格，过滤除去固体，静置分层，分去水相，其中E-吩噻嗪、异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土的质量比约1:3.2:4:0.2。

所述萃取过程中水相pH不小于8.0。

所述酸为含量2.5％-3％的稀盐酸，酸质量为E-吩噻嗪质量的11-12倍。

所述结晶为：内温至5-10℃，过滤。