[发明专利]咪唑并哒嗪类MNK1/MNK2激酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一类咪唑并哒嗪类MNK1/MNK2激酶抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了一种式(I)所示的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。本发明的化合物可以用于制备治疗MNK(优选地包括MNK1和MNK2)活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明提供了一类新的咪唑并哒嗪类化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐、水合物、前药或溶剂合物，及其作为MNK1和MNK2激酶抑制剂的用途。

背景技术

蛋白激酶(protein kinases)在多种细胞功能中发挥着重要的作用，其异常活化与多种疾病相关。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)能够接收多种细胞信号(包括生长因子、环境刺激和细胞因子)并被激活，从而调控细胞的增殖、分化、存活、细胞周期控制以及程序性细胞死亡。在接收这些刺激信号后，MAPKs能够激活下游的靶蛋白，即MAPK激活蛋白激酶家族(MAPK-activated protein kinases family，MAPKAPK)，该激酶家族其中包括丝裂原活化蛋白激酶作用激酶(MAPK-interactingkinases，MNKs)。MNK激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够特异性的将真核起始因子eIF4E(eukaryotic initiation factor 4E)的Ser209磷酸化，从而间接的调控mRNA翻译。

真核起始因子eIF4E作为一种重要的转录因子，能够加强编码调控细胞周期蛋白与致癌蛋白mRNA的转录从而引起肿瘤相关蛋白表达的上调。eIF4E与骨架蛋白eIF4G和RNA解旋酶eIF4A组成了真核起始因子复合体eIF4F。由于eIF4E负责该复合体与mRNA的5’末端帽子结构结合，所以其在RNA翻译过程中发挥着不可替代的调控作用。在正常细胞中，eIF4E的活性被限制，这些肿瘤相关mRNA的转录得到抑制；而在肿瘤细胞或组织中，eIF4E的高表达或过度活化会引起这些mRNA转录水平的上调。在多种肿瘤和肿瘤细胞株中均检测到了eIF4E表达水平的上调，其中包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、霍奇经淋巴瘤和成神经细胞瘤。而在临床上，MNK激酶与eIF4E表达上调或过度激活往往伴随着耐药以及不良预后。更为重要的是，虽然MNKs是eIF4E调控的肿瘤形成的必不可少的条件，但抑制MNKs活性并不会影响正常细胞和动物的存活与生长。所以，通过小分子药物抑制MNKs是一种极具前景的肿瘤治疗手段。

eIF4E作为一个重要的翻译限速因子，MNK/eIF4E信号通路能够影响多种趋化因子、细胞因子以及免疫检查点蛋白的合成，进而调控免疫应答。MNK激酶抑制剂能够显著降低肿瘤细胞表面PD-L1的含量，而对PD-L1mRNA的表达无影响，同时MNK抑制剂能够降低激活性T细胞表面免疫检查点蛋白PD-1、TIM-3和LAG3的表达。肿瘤异种移植模型结果也证实，MNK激酶抑制剂能够降低小鼠体内50％的PD-L1含量，并且MNK抑制剂对PD-L1高表达的肿瘤模型更为敏感。同时，MNK激酶抑制剂能够显著增强细胞毒CD8⁺ T细胞的功能，抑制激活的调节性T细胞的分化，并促进中央记忆T细胞的形成。在小鼠结肠癌同种移植模型中，MNK抑制剂几乎完全抑制肿瘤的增殖。而在停药29天后再次接种相同的肿瘤，在不给药的情况下，小鼠的肿瘤增殖依旧得到了完全的控制。这也从侧面反映了MNK抑制剂能够激活模型鼠持久的抗肿瘤免疫应答。