[发明专利]多取代14C单标记苯环化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种多取代¹⁴C单标记苯环化合物的合成方法，包括如下步骤：将4‑氧代‑2‑烯酸‑4‑¹⁴C酸与强碱反应，随后再加入三氟乙酸三氟甲基乙酯反应得到碳14标记中间体IM‑1；再与甲磺酰叠氮反应得到碳14标记中间体IM‑2；再在氮气保护下置于紫外反应器中反应得到成品多取代¹⁴C单标记苯环化合物。本发明具有的优点为易在苯环上取代基定位、产率较高及制备的多取代¹⁴C单标记苯环化合物能用于药物标记检测。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种多取代¹⁴C单标记苯环化合物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

在药物发现和开发中，体内分布和代谢研究常规使用放射性核素追踪药物去向(Dalvie, 2000; Marathe等, 2004; Veltkamp, 1999)。大多数研究中使用放射性核素³H或¹⁴C代替原始药物分子中的H或C原子。在多数情况下，³H标记的化合物较易获得，因而在药物发现过程中首先用它们研究代谢和选择性生物转化，以确定特定的药物代谢相关问题。由于³H存与水交换及通过生物转化反应使³H标记丢失的风险，因此用来支持药物开发和注册的放射性药物代谢和分布试验主要依赖¹⁴C放射性标记化合物，即使它们的合成需要耗费大量资源。

近年来，国家对药品和农药的监管力度加强，要求每个新药或者农药在注册申报之前需要有一系列的放射性药物代谢和分布试验来证明这种药品或农药的有效性以及对人体、环境、植物的影响。在研究中，将¹⁴C成功引入到目标位置，成为整个试验过程中的关键因素。

目前在药物合成过程中引入到苯环结构中的¹⁴C主要使用碳酸钡-¹⁴C和金属钡、金属钙或者金属镁等在高温下生成电石-¹⁴C，再经水解得到乙炔-¹⁴C，最后在催化剂的作用下将乙炔-¹⁴C三聚成苯-¹⁴C。

在实际的合成过程中苯-¹⁴C还需要经过一系列衍生化得到单取代或多取代的苯-¹⁴C衍生物。该途径经常面临着苯环上取代基定位难、同分异构体分离难、步骤长、产率低等问题。鉴于此，一种多取代单标记的苯系化合物的合成的药物标记合成中显得非常有意义。

发明内容

针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种多取代¹⁴C单标记苯环化合物的合成方法，该方法易在苯环上取代基定位、产率较高及制备的多取代¹⁴C单标记苯环化合物能用于药物标记检测。

本发明提供的技术方案如下，

一种多取代¹⁴C单标记苯环化合物的合成方法，包括如下步骤：

（1）、将4-氧代-2-烯酸-4-¹⁴C酸溶于有机溶剂中，氮气保护下在-100～-50℃滴加强碱，在-100～-50℃反应0.5～2小时，随后在-100～-50℃再加入三氟乙酸三氟甲基乙酯反应，反应时间为0.3～2小时，用水淬灭反应；

反应混合液升温到室温后，分液，水相用乙酸乙酯清洗，然后将水相用稀盐酸调节pH到2～3，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到碳14标记中间体IM-1；

其中4-氧代-2-烯酸-4-¹⁴C酸与强碱的摩尔比为1:2～1:3；

4-氧代-2-烯酸-4-¹⁴C酸与三氟乙酸三氟甲基乙酯的摩尔比为1:1～1:1.2；