[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶类化合物

说明书

本公开涉及式I所示的嘧啶化合物，包含一种或多种这些化合物的药物组合物，以及它们作为酪氨酸激酶抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂的用途。本公开还提供了治疗癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年5月3日提交的美国临时申请62/666,382的优先权，该申请的全部内容通过引用方式并入本文。

技术领域

本公开属于药物化学领域。特别地，本公开涉及嘧啶化合物，包含一种或多种这些化合物的药物组合物，以及它们作为酪氨酸激酶抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂的用途。本公开还提供了治疗癌症的方法。

背景技术

对表皮生长因子受体(EGFR)具有特异性的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者中表现出临床活性。参见Hidaka等人，“Most T790Mmutations are present on the same EGFR allege as activating mutations insubjects with non-small cell lung cancer,”Lung Cancer 108:76-82(2017)。

针对奥希替尼的获得性EGFR耐药突变可能常见；EGFR C797S中的突变可以消除奥希替尼的与EGFR的共价结合。参见Ou等人“Emergence of novel and dominant acquiredEGFR solvent-front mutations at Gly796(G796S/R)together with C797S/R andK792F/H mutations in one EGFR(L858R/T790M)NSCLE subject who progressed onosimertinib,”Lung Cancer108:228-231(2017)。C797S突变不会显着改变EGFR激酶的结构和功能，但该突变增加了797残基周围的局部亲水性。参见Kong等人“Structuralpharmacological studies on EGFR T790M/C797S,”Biochemical and BiophysicalResearch Communications 488:266-272(2017)。

具有EGFR突变的肺癌可以例如对吉非替尼和厄洛替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制剂高度敏感。参见Mitsudomi等人“Epidermal growth factor receptor in relation totumor development:EGFR gene and cancer,”FEBS Journal 277:301-308(2010)。