[发明专利]一种非阿片类镇痛药的关键中间体的制备方法及应用

说明书

以二氢‑4‑缩醛‑2H‑吡喃‑3(4H)‑酮(化合物II)为原料，与甲基三苯基溴化膦经过Wittig反应得到化合物III；化合物III的双键经过还原反应得到化合物IV；化合物IV在稀酸作用下缩醛水解生成化合物V；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐制得一种非阿片类镇痛药关键中间体，顺式‑3‑甲基‑4‑氨基四氢吡喃盐酸盐(化合物I)。本方法操作简便、收率较高，总收率可达40％，可以实现实验室的快速制备。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种非阿片类镇痛药的关键中间体，顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法及应用。

背景技术

具有四氢吡喃环为分子的中心部分的化合物是一种在药物研发各阶段都有广泛用途的小分子片段，具有很高的实用价值。3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为关键中间体应用于多种药物的合成中，可以用来制备治疗类风湿性关节炎药物(WO2005014537A1)；还可以应用于治疗自身免疫性疾病和抗关节炎类药物的合成(WO2006004684A1)；专利WO2004110376A1和WO2013010453A1中还公开了顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃作为中间体制备具有CCR2(MCP-1受体)拮抗剂活性的化合物应用于非阿片类镇痛药和抗关节炎类药物的研究等，因此顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐的合成具有广阔的市场前景。

专利WO2010063634A1公开了以下合成路线：

试剂和条件：(a)碘甲烷，LDA，THF，-60℃，1h；r.t.，过夜，收率：13％；(b)苄胺，Na(AcO)₃BH，DCM，室温，过夜，收率：95％；(c)Pd(OH)₂/C，H₂，H₂O/EtOH，室温；HCl，dioxane，收率：43％。

该方法报道了以四氢吡喃酮(化合物VII)在LDA作用下与碘甲烷反应得到3-甲基四氢吡喃-4-酮(化合物V)；化合物V与苄胺发生亲核加成反应生成化合物VI；最后经过脱苄基成盐酸盐得到化合物I。此路线第一步反应，收率非常低，仅为13％，与碘甲烷发生取代反应时会有上两个甲基的副产物生成，难以分离，后处理较繁琐，不适合大规模生产。

发明内容

发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种顺式-3-甲基-4-氨基四氢吡喃盐酸盐及其中间体的制备方法，该方法操作简便、收率高，总收率可达40％，可以实现实验室的快速制备。

一方面，本发明公开了结构式(IV)的化合物：

其中，R₁、R₂同时为甲基，或者R₁和R₂组合为-CH₂CH₂-。

另一方面，本发明公开了化合物IV的制备方法，包括：

其中，R₁、R₂同时为甲基，或者R₁和R₂组合为-CH₂CH₂-；

优选的，化合物IV的制备方法为：

其中，R₁、R₂同时为甲基，或者R₁和R₂组合为-CH₂CH₂-；