[发明专利]基于药剂的联用的癌症治疗方法

说明书

本发明涉及含巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗的组合物制备方法及用途。将疏水性巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物制备成纳米级聚合物胶束，并用于与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗方法。研究发现巨大戟醇甲基丁烯酸酯具有免疫激活作用，与化疗药物如多西他赛的联合用药可以有效提高抗肿瘤效果，延长生存期，并且极大降低化疗药物的毒副作用。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及含巨大戟醇甲基丁烯酸酯化合物聚合物胶束作为有效成份，用于与紫衫烷类或铂类或喜树碱或免疫检查点抑制剂等抗肿瘤剂的一种或以上抗肿瘤剂联合给药的癌症治疗用组合物。

背景技术

化学治疗手段是肿瘤治疗的“三驾马车”之一，但单一化疗手段需要较大剂量来杀死肿瘤细胞，给患者带来许多不良反应，如严重的全身毒性和免疫抑制性。为了减少不良反应，增强药效，和扩大抗癌谱等，常用化疗药物与其他抗肿瘤手段联合应用。由于肿瘤的发生的过程涉及肿瘤细胞和其他宿主细胞之间的一系列复杂的相互作用，其中免疫系统起着至关重要的作用。因此，操纵免疫系统来改善癌症治疗表现出了巨大的潜力。然而，由于肿瘤的免疫原性较低，更能够逃脱免疫检测，使免疫疗法的应答率低下。研究发现，化疗可增强肿瘤细胞的免疫原性，促进肿瘤抗原加工和交叉呈递，引发细胞因子的产生，促进T细胞的稳态增殖，消融免疫抑制，克服阻碍免疫治疗抗肿瘤效率的障碍。同时，免疫治疗可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，逆转耐药性，降低全身毒性。除此之外，化疗与免疫疗法的联合应用也有利于提高抗肿瘤的效率，扩大抗肿瘤的范围，这表明免疫化学联合应用疗法有望成为未来关注的重点领域。

巨大戟醇甲基丁烯酸酯，又名PEP005，巨大戟二萜醇-3-当归酸酯，CAS编号75567-37-2)，可从多种大戟属(Euphorbia)物种中分离，尤其来自南欧大戟(Euphorbia peplus)和Euphorbia drummondii。我们的研究发现巨大戟醇甲基丁烯酸酯具有免疫激活作用，可以通过促进树突细胞成熟来激活CD4⁺和CD8⁺T细胞，诱导Th1极化，释放大量细胞因子IL-12,IFN-γ，TNF-α，IL-2等，来实现免疫抗肿瘤的效果。除此之外，巨大戟醇甲基丁烯酸酯还可以通过促进肿瘤内皮细胞上的黏附分子VCAM-1和ICAM-1的表达，促进免疫细胞粘附并浸润肿瘤，重塑肿瘤微环境，有效抑制免疫抑制性的Treg细胞，IL-6，TGF-β的产生。除此之外，巨大戟醇甲基丁烯酸酯还可诱导中性粒细胞浸润的炎症反应。中性粒细胞作为免疫防御及炎症反应的重要组成部分，经典作用途径是通过免疫吞噬和杀伤等参与固有免疫应答。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最常见的血液学毒性，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了神经毒性化疗药物的相对剂量强度与既定周期，导致临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。

巨大戟醇甲基丁烯酸酯属于多靶点免疫药物，应具有广谱免疫抗肿瘤效果。因此，化疗药物或免疫检查点抑制剂等单一靶点的免疫药物与巨大戟醇甲基丁烯酸酯联合用药，都应达到增强肿瘤抑制率，延长生存期，降低不良反应的效果。