[发明专利]包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的组合物及使用方法

说明书

本发明涉及一种钠‑葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。

技术领域

本发明涉及一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)抑制剂，包含它们组合物的药物合成方法以及它们在治疗代谢类疾病尤其是2型糖尿病的用途。

背景技术

2012年，据世界卫生组织报道，糖尿病在18周岁以上成年人中的发病率大于为9％。随着人口增加、老龄化和人寿命的延长，糖尿病发病率还会上升。在肥胖人群中，糖尿病发病率更高。根据预测，到2030年，糖尿病将成为第七大致死疾病。

SGLTs作为药物的一类新靶点，在过去数十年来，已经开发出新的靶点药物用于治疗糖尿病。SGLT家族由一些亚型组成，在细胞膜上起转运糖类的作用，这个过程与钠离子转运体结合。SGLT1主要在胃肠通道中表达，主要负责葡萄糖和半乳糖在小肠中的吸收。SGLT1也存在于肾近直小管，此处有助于血糖的重吸收。通过抑制SGLT1来阻碍血糖的吸收利用回血，从而达到降低血糖水平的目标。

由于SGLT1抑制作用对于血糖控制也可能提供一种替代疗法，通过SGLT1抑制作用来提高血糖控制能力具有很大吸引力，因为这种作用可以不依赖肾脏功能。目前的SGLT2选择性抑制剂对于中重度肾损伤患者缺乏疗效，中重度肾损伤患者在所有糖尿病患者中约占30-40％。尽管Sotagliflozin在最大临床剂量下对SGLT1有效，可以部分抑制肠道SGLT1，但仅在肠道中发挥作用的SGLT1抑制剂的更大治疗功效是使用滴定剂量达到更大水平的血糖控制能力。通过这种机理，一种能够在胃肠道副反应以前的SGLT1抑制剂，能够达到血糖控制的最大潜在功效。通过这种作用，也可以避免SGLT2抑制剂的糖尿相关副作用，尤其是生殖器感染。

发明内容

本发明涉及一种新的强效钠葡萄糖协同转运蛋白l(SGLTl)抑制剂的发现。具体的抑制剂是SGLT1的选择性抑制剂。具体的抑制剂在体外测试的细胞具备高的SGLT-1活性。在体内活性测试中表现出延迟肠中通过SGLT-1糖吸收的特性。抑制剂展示出低的全身性暴露的特性。

本发明部分涉及包含下式的化合物及其可药用盐和它们的使用方法：

其中：

R₁可以是独立地任意取代的R_1A、-N(R_1A)(R_1B)、-OR_1A、-SR_1A、-S(O)R_1A或-S(O)₂R_1A；

R₁可以是不取代、单取代或多取代；

R_1A是任选取代的C_1-20直链或支链烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基。

R_1A包括以下结构：

R_1B是氢、氘氢或等同于R_1A；

R₂独立地任意取代的C_1-10直链或支链烷基、C_1-10直链或支链烷氧基、氘代烷基、芳基、杂环基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基；