[发明专利]一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用，并阐明其在肿瘤治疗过程中的生物学机制。所述基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物包含免疫检查点抑制剂和巨噬细胞反应阻断物。该药物组合物抗癌效果良好；由于免疫检查点抑制剂和巨噬细胞反应阻断物分别清除了两个不同的促肿瘤因素，两者联合用药产生了协同作用，可更有效抑制肿瘤生长。因此，该药物组合物具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)已成为一个全球性公共健康问题，在我国尤为突出。卫生部报道，中国城乡居民的癌症死亡率在过去30年中增长了八成以上。目前，癌症已经成为中国城市居民的首位死因和农村居民的第二位死因。尽管随着医学进步，肿瘤的诊断和治疗已取得重大进步，恶性肿瘤致死率仍然居高不下，寻求新的治疗手段仍然是目前亟待解决的医学难题。

过往癌症最常见的治疗方法包括手术切除、化疗以及化疗。然而这些手段无法彻底清除肿瘤，还可能对机体造成一定程度的损伤。肿瘤免疫治疗是指通过重新启动和维持机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而达到控制与清除肿瘤目的的治疗手段。这种方法由于可以利用机体本身的免疫系统长期监控以及清除肿瘤而成为肿瘤精准治疗领域最具有前景的发展方向。近年来，随着研究的深入，免疫疗法被使用于多种肿瘤的治疗中，并极大的改善了晚期肿瘤患者的生存。因此，肿瘤免疫治疗被Science杂志列为2013年十大科学突破之首。其中，程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1是目前免疫治疗中最受瞩目的作用靶点之一。

PD-1主要由耗竭或免疫抑制的淋巴细胞表达，代表适应性免疫的缺陷。抗PD-1/PD-L1抗体治疗肿瘤的过程并不是由抗体本身介导的反应，而是通过阻断PD-1/PD-L1的相互作用，恢复肿瘤特异性T细胞的功能效应。因此，局部肿瘤微环境中T细胞的浸润情况及其介导的细胞免疫状况决定了患者对抗PD-1/PD-L1免疫治疗的响应程度。PD-L1分子主要表达在炎性上皮组织或活化的基质细胞。PD-L1可作为T细胞效应分子IFN-γ下游的诱导产物，因而其表达被认为可反映局部组织微环境中的细胞免疫状况。因此，目前临床治疗中常根据患者PD-L1的表达情况来指导是否进行抗PD-1/PD-L1免疫治疗。然而，对于具有PD-L1阳性特征的癌症患者，PD-1/PD-L1单克隆抗体的临床反应仍然非常低。提示：PD-L1的表达可能代表着肿瘤中更复杂的免疫特征，不能很好预测治疗效果的改善。因此，综合评价PD-L1所反映的肿瘤免疫微环境特点，寻求更有效的生物标记物，并探讨有效的联合治疗方案对提高抗PD-1/PD-L1免疫治疗的效果有着极其重要的意义。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的缺点和不足，提供一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤组合药物及其应用。

本发明所采用的技术方案如下：

一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物，所述基于免疫检查点阻断的抗肿瘤组合药物包含免疫检查点抑制剂和巨噬细胞反应阻断物。

进一步地，所述免疫检查点抑制剂为程序性死亡受体PD-1或其配体PD-L1抑制剂。

优选地，所述程序性死亡受体PD-1抑制剂为Nivolumab(欧狄沃)、Pembrolizumab(帕博利珠单抗)或特瑞普利。

优选地，所述程序性死亡受体配体PD-L1抑制剂为Atezolizumab(阿特朱单抗)、Durvalumab(度伐鲁单抗)或Avelumab(阿维单抗)。

进一步地，所述巨噬细胞反应阻断物为巨噬细胞特异性清除抗体、细胞因子TNF-α、细胞因子IL-1β抑制剂或NF-κB信号通路抑制剂。

优选地，所述细胞因子TNF-α抑制剂为Infliximab(英夫利昔单抗)、Golimumab(戈利木单抗)、Etanercept(依那西普)或Certolizumab(赛妥珠单抗)。