[发明专利]一种苏沃雷生中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种苏沃雷生中间体(5S)‑六氢‑5‑甲基‑1H‑1,4‑二氮杂卓‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物Suvor‑1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor‑2；(2)化合物Suvor‑2与4,4‑二甲氧基‑2‑丁酮与反应，得到Suvor‑3；(3)化合物Suvor‑3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor‑4；(4)化合物Suvor‑4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor‑5；(5)化合物Suvor‑5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体。该方法反应简单，起始原料价廉易得，反应条件温和，生产安全性高；此外，本方法反应步骤少，反应收率高，生产成本较低；而且，本发明通过引入手性官能团，诱导合成，关环后得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少，ee％大于97％，适合商业规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

据统计，我国睡眠障碍患者约有13亿，睡眠不良者高达5亿人，在失眠人群中，有73％的患者从未看过专科医生或用药物治疗，失眠成为困扰很多人的精神疾病，并严重影响工作和生活质量。

苏沃雷生在失眠中发挥其治疗作用机制被假设是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号系统是一个觉醒中央启动子，阻断觉醒-促进神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为一致觉醒驱动。

2014年8月，FDA正式批准了由默克制药申请的新药苏沃雷生(suvorexant)片的上市申请，该药作为一种食欲素受体拮抗剂治疗特征为难以入睡的失眠。

目前苏沃雷生公开的工艺路线主要有：

路线一：

路线二：

上述技术路线存在以下不足之处：(1)技术路线一和二中均需要使用剧毒试剂丁烯酮，安全隐患大，且对环境不友好。(2)技术路线一中，得到的化合物8为消旋体，需要拆分，原子经济性差。(3)技术路线二中，在拆分时易产生甲基异构杂质，该杂质与目的物结构相似，在工艺中很难去除。(4)工艺路线均比较长，总收率不高。

为了克服上述合成苏沃雷生工艺中的不足，可以先制备中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯，然后利用该中间体合成苏沃雷生。这种方法通过引入手性官能团，得到的目标产物纯度高，对映异构体杂质少。

但是，目前制备中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯的工艺路线多数复杂、反应条件苛刻。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单安全、纯度高、收率高的方法，来制备苏沃雷生中间体(5S)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-羧酸叔丁酯。

本发明提供了一种苏沃雷生中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)化合物Suvor-1与红铝溶液反应，得到化合物Suvor-2；

(2)化合物Suvor-2与4,4-二甲氧基-2-丁酮与反应，得到Suvor-3；

(3)化合物Suvor-3与甲磺酸反应，得到化合物Suvor-4；

(4)化合物Suvor-4与二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物Suvor-5；

(5)化合物Suvor-5与氢气反应，得到苏沃雷生中间体，即化合物Suvor-6；