[发明专利]一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法，具体合成路线为：本发明的技术方案未用到贵金属催化剂，没有重金属污染；收率高，成本低；反应条件温和，对环境友好，能够工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam)，是一个可以与酶可逆性共价结合的新型β内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦作为一个新型的酶抑制剂，抑酶作用显著且广泛，能恢复或增强联用抗生素的活性，对临床细菌性尤其是耐药菌感染的治疗具有重要意义。

化合物E1为合成阿维巴坦关键中间体，其结构式为：

现有技术制备E1的合成方法或多或少存在着一些缺陷，如专利文件WO2013149136记载的合成路线为：

该路线需要使用金属铱[Ir(COD)Cl]2催化剂导致成本高、重金属污染；过程用到三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯所进行的Mitsnobu反应，对环境不友好。工艺路线长。

又如专利文件WO2012086241记载的合成路线为：

该方法中，合成化合物15，为叔丁酯，过程不但用到了贵金属催化剂[Ir(COD)Cl]₂导致高昂的生产成本，在苄氧基胺取代三氟甲磺酸酯(14到15)的反应需要长达3.5天，生产效率极低，难以工业化。

另一篇专利文件US2014275001记载的合成路线为：

上述过程中获得化合物3的路线，先在低温无水的条件下获得重氮17，然后用醋酸铑催化环合得到化合物3。苛刻的工艺条件及昂贵的催化方式使其很难商业化生产。

综上所述，现有技术制备阿维巴坦关键中间体化合物E1存在反应路线长，或者原料昂贵，或者对环境不友好等等缺陷。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种阿维巴坦中间体化合物的合成方法，其特征在于，合成路线为：

其中，P为氨基保护基，R1为羧基保护基，R2为肟羟基保护基，X为卤素元素。

进一步的，P为Boc基，R1为OBzl、Et或Me，R2为Bn，X为Br、I。

进一步的，当R1为Et时，X为I。

进一步的，通过碱作用使化合物V11成环得到化合物V12，所述碱为二(三甲基硅基) 氨基钠或者二(三甲基硅基)氨基锂。

进一步的，用还原剂、酸与V12接触并与草酸作用得到E1，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

进一步的，所述酸为三氟醋酸、甲基磺酸或硫酸。

上述阿维巴坦中间体化合物的合成方法合成方法，具体包括如下步骤：

(1)化合物V11合成工艺为：

氮气保护下，向反应釜中加入化合物B1、乙酸乙酯，氮气保护，加入O-苄基羟胺氢卤酸盐，升温到50℃搅拌反应2小时，降温到常温，反应液水洗、减压浓缩得到V11；

(2)化合物V12合成工艺为：